Högintensiv, lågfrekvent periodisk rTMS över högra dorsolaterala prefrontala cortex på kardiell autonom reglering hos kvinnor med återkommande graviditetsförlust och ångest
Effekter av högintensiv, lågfrekvent periodisk rTMS över högra dorsolaterala prefrontala kortex på hjärtats autonoma reglering hos kvinnor med återkommande graviditetsförlust och ångest: En randomiserad, sham-kontrollerad, konceptbevisande studie (NEURO-CARD-rTMS-2)
Målet med denna kliniska studie är att avgöra om högintensiv, lågfrekvent periodisk repetitiv transkraniell magnetstimulering (rTMS) applicerad på den höga dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC) kan modulera kardiak autonom reglering hos kvinnor med återkommande graviditetsförlust (RPL) och komorbid ångest. De huvudsakliga frågor som studien syftar till att besvara är:
Minskar 120% vilomotorisk tröskel (RMT) rytmisk lågfrekvent rTMS hjärtfrekvensen under stimuleringstidsfönster jämfört med placebo-stimulering?
Förändrar 120% RMT rTMS hjärtfrekvensvariabilitet (HRV) spektral effekt vid målfrekvensen (0,0167 Hz) jämfört med placebo-stimulering?
Forskare kommer att jämföra aktiv rTMS med placebo-rTMS för att avgöra om den aktiva interventionen producerar mätbara förändringar i kardiak autonom aktivitet.
Deltagare kommer att:
Genomgå en enda session av rTMS eller placebo-stimulering bestående av 20 på varandra följande stimuleringstidsfönster (varje 60 sekunder: 40 sekunder av 1-Hz-stimulering plus 20 sekunder vila) riktad mot den höga DLPFC;
Ha kontinuerlig elektrokardiografi (EKG) inspelning under hela stimuleringssessionen;
Fullföra kliniska och psykiatriska utvärderingar före deltagande.
Studieöversikt
Status
Betingelser
Detaljerad beskrivning
Återkommande graviditetsförlust (RPL), definierad som förlust av två eller fler graviditeter före livsduglighet (dvs. 24 veckor enligt europeiska standarder eller 28 veckor enligt kinesiska kriterier), drabbar ungefär 2-5% av kvinnor i fertil ålder och utgör en betydande fysisk och psykisk börda. Bortom dess implikationer för reproduktiv hälsa, erkänns RPL alltmer som ett tillstånd förknippat med systemiska konsekvenser, inklusive förhöjd ångest, förändrad autonom nervsystemfunktion och ökad långsiktig kardiovaskulär risk.
Ny forskning tyder på att hos kvinnor med RPL och samtidig ångest kan kronisk psykisk stress leda till dysreglering av det autonoma nervsystemet, karaktäriserad av ökad sympatisk tonus, reducerad vagal aktivitet, förhöjd vilopuls och minskad hjärtfrekvensvariabilitet (HRV). Dessa förändringar kan skapa en maladaptiv feedbackloop som förstärker emotionell distress, autonom obalans och reproduktiv sårbarhet.
För att adressera denna fråga kommer denna randomiserade, sham-kontrollerade, konceptbevisande kliniska prövning att undersöka om lågfrekvent repetitiv transkraniell magnetstimulering (rTMS) riktad mot högra dorsolaterala prefrontala cortex (DLPFC) - en region kritiskt involverad i emotionsreglering och autonom kontroll - kan modulera kardiovaskulär autonom funktion hos kvinnor med RPL och ångest.
Interventionsprotokollet baseras på resultat från en tidigare dosfindningsstudie (NEURO-CARD-rTMS-1), som indikerade att stimulering vid 120% av vilomotorisk tröskel (RMT) producerade signifikanta reduktioner i hjärtfrekvens utan att äventyra tolerabiliteten. Baserat på detta kommer den aktuella studien (NEURO-CARD-rTMS-2) att applicera 1-Hz rytmisk rTMS vid 120% RMT över högra DLPFC, levererad i 20 på varandra följande stimuleringsfönster (varje 60 sekunder långt: 40 sekunder stimulering följt av 20 sekunder vila). Detta stimuleringsparadigm överensstämmer med mycket-lågfrekventa (VLF) bandet av HRV (~0.0167 Hz), vilket möjliggör frekvensspecifik entrainmentanalys.
Den primära ändpunkten kommer att vara skillnaden i baslinjekorrigerad medelhjärtfrekvens under stimuleringstidsfönstren mellan aktiv och sham-gruppen. Sekundära ändpunkter inkluderar förändringar i HRV-spektral effekt vid 0.0167 Hz och hjärna-hjärta-koppling (BHC), definierad som korrelationen mellan hjärtfrekvens och spektral effekt vid denna frekvens. Säkerhetsutfall kommer att övervakas under hela proceduren.
Alla elektrokardiografiska (EKG) data kommer att registreras kontinuerligt vid 1000 Hz med ett trådlöst Bluetooth-system. Deltagare kommer att genomgå standardiserade psykiatriska utvärderingar baserade på DSM-5-kriterier, och viktiga demografiska och kliniska variabler (t.ex. BMI, blodtryck, läkemedelsanvändning, antal och orsaker till missfall) kommer att samlas in för kovariatanalys.
Denna studie syftar till att tillhandahålla initiala mekanistiska bevis för genomförbarheten och fysiologiska effekten av höger DLPFC-riktad neuromodulering för att förbättra autonom reglering i en högrisk-, psykologiskt känslig population. Om framgångsrik kommer resultaten att stödja utvecklingen av icke-invasiva, hjärnbaserade interventioner för att förbättra både reproduktiva och kardiovaskulära utfall hos kvinnor med RPL och ångest.
Studietyp
Inskrivning (Beräknad)
Fas
- Inte tillämpbar
Kontakter och platser
Studiekontakt
- Namn: Lin Tao, MM
- Telefonnummer: 86-18802401698
- E-post: 1939908868@qq.com
Studera Kontakt Backup
- Namn: Fei Meng, MD
- Telefonnummer: 86-024-85715635
- E-post: mengfei665@sohu.com
Studieorter
-
-
Liaoning
-
Shenyang, Liaoning, Kina, 110001
- Rekrytering
- The Second Affiliated Hospital of Shenyang Medical College
-
Kontakt:
- Xiu-Ling Zhang, MD
- Telefonnummer: 86-024-31236568
- E-post: 2238501927@qq.com
-
Shenyang, Liaoning, Kina, 110024
- Rekrytering
- Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College
-
Kontakt:
- Fei Meng, MD
- Telefonnummer: 86-024-85715635
- E-post: mengfei665@sohu.com
-
Shenyang, Liaoning, Kina, 110086
- Rekrytering
- 242 Hospital Affiliated to Shenyang Medical College
-
Kontakt:
- Lu-Wei Zhang, MD
- Telefonnummer: 86-13904005901
- E-post: 2907311795@qq.com
-
-
Deltagandekriterier
Urvalskriterier
Åldrar som är berättigade till studier
- Vuxen
Tar emot friska volontärer
Beskrivning
Inklusionskriterier:
- (i) Kvinna, 18–45 år gammal och högerhänt;
- (ii) Diagnosticerad med återkommande graviditetsförlust (RPL), definierad som två eller fler på varandra följande spontana missfall som inträffat före vecka 28 av graviditeten;
- (iii) Inte för närvarande gravid eller i ett tillstånd av missat missfall;
- (iv) Uppfyller diagnostiska kriterier för ångestsyndrom enligt Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, Fifth Edition (DSM-5).
Exklusionskriterier:
- (i) Kontraindikationer mot transkraniell magnetstimulering (TMS), såsom metallimplantat eller epilepsi i anamnesen;
- (ii) Instabilt blodtryck (systoliskt >180 mmHg eller <90 mmHg);
- (iii) Samtidiga större organiska sjukdomar, inklusive hypertyreos, förmaksflimmer, klaffhjärtasjukdom, sinusbradykardi, neurologiska sjukdomar, cerebrovaskulär sjukdom eller lungsjukdomar;
- (iv) Betydande suicidrisk;
- (v) Andra psykiatriska störningar, inklusive substansbrukssyndrom, schizofreni, vanföreställningssyndrom, ospecificerad psykossjukdom, bipolär sjukdom eller delirium.
Studieplan
Hur är studien utformad?
Designdetaljer
- Primärt syfte: Behandling
- Tilldelning: Randomiserad
- Interventionsmodell: Parallellt uppdrag
- Maskning: Dubbel
Vapen och interventioner
Deltagargrupp / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Aktiv komparator: real rTMS group
Participants in this arm will receive active repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) delivered to the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the stimulation protocol consists of 20 consecutive cycles of low-frequency (1 Hz) rTMS at 120% of the resting motor threshold (RMT), with each cycle comprising 40 seconds of stimulation followed by 20 seconds of rest.
The total stimulation duration is approximately 20 minutes.
Real stimulation is applied with the figure-of-eight coil positioned tangentially to the scalp.
After completion of Stage 1 and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will continue to receive active stimulation under the same fixed-parameter framework; no re-randomization will be performed.
|
Participants assigned to the active rTMS group will receive rhythmic low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation applied over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the intervention consists of 20 consecutive stimulation cycles, each comprising 40 seconds of 1 Hz stimulation followed by a 20-second inter-cycle interval, for a total of 60 seconds per cycle.
The stimulation intensity is set at 120% of the individual resting motor threshold (RMT).
A figure-of-eight coil will be positioned tangentially over the scalp at the targeted right DLPFC site.
Electrocardiogram (ECG) signals will be recorded continuously throughout the session.
After completion of the acute Stage 1 procedure and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will cont
|
|
Sham Comparator: sham rTMS group
Participants in this arm will receive sham repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the stimulation protocol mimics the active condition in timing and coil placement but involves tilting the coil at a 45-degree angle to the scalp, significantly attenuating magnetic field penetration.
This approach preserves the auditory and tactile sensations of stimulation without producing cortical effects.
The procedure consists of 20 consecutive cycles of sham stimulation, each comprising 40 seconds of simulated stimulation followed by 20 seconds of rest, lasting approximately 20 minutes in total.
After completion of Stage 1 and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will continue to receive sham stimu
|
Participants assigned to the sham rTMS group will receive sham rhythmic low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the sham procedure matches the active condition in timing, coil position, and auditory and tactile experience, with 20 consecutive sham stimulation cycles, each comprising 40 seconds of simulated stimulation followed by a 20-second inter-cycle interval, for a total of 60 seconds per cycle.
The coil will be held at a 45-degree angle to the scalp to minimize effective cortical stimulation while preserving the sensory characteristics of the procedure.
Electrocardiogram (ECG) signals will be recorded continuously throughout the session.
After completion of the acute Stage 1 procedure and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original ran
|
Vad mäter studien?
Primära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Den primära slutpunkten kommer att vara skillnaden mellan grupperna i baslinjekorrigerad medelhjärtfrekvens, medelvärdet över stimuleringstidsfönster.
Tidsram: Session 1 (Dag 1)
|
Hjärtfrekvens (HR) kommer att registreras kontinuerligt via EKG (1 000 Hz) under en enda rTMS-session som omfattar 20 stimuleringscykler (varje 60 s: 40 s stimulering vid 1 Hz, sedan 20 s vila).
För varje cykel kommer ett 50-s analysfönster att definieras (-10 s till 0 s pre-stimulationsbaslinje; 0 s till +40 s post-stimulation).
Baslinjekorrigerad medel-HR för varje cykel kommer att beräknas som medel-HR i post-stimulationssegmentet (0-40 s) minus medel-HR i 10-s pre-stimulationsbaslinjen (-10-0 s).
Per-deltagarvärden kommer sedan att medelvärdesberäknas över de 20 stimuleringstidsfönstren, och den primära ändpunkten kommer att jämföra dessa medelvärdesberäknade baslinjekorrigerade medelvärden mellan de aktiva och placebo rTMS-grupperna.
|
Session 1 (Dag 1)
|
Sekundära resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Förekomst av milda biverkningar under rTMS-stimulering, inklusive obehag i hårbotten på stimuleringsplatsen, muskelryckningar i ansiktet, mild huvudvärk och yrsel.
Tidsram: Session 1 (Dag 1)
|
Detta utfall kommer att fånga incidensen (andel deltagare med ≥1 händelse) av förutbestämda milda biverkningar under rTMS-sessionen och den omedelbara 1-timmars observationstiden efter sessionen.
Milda händelser inkluderar obehag i hårbotten på stimuleringsplatsen, muskeltwitchningar i ansiktet, mild huvudvärk och yrsel.
Händelser kommer att efterfrågas och registreras i realtid av utbildade operatörer med hjälp av en standardiserad checklista, med deltagarens självrapportering.
Vitalparametrar (blodtryck och vilopuls) kommer att omvärderas i slutet av sessionen.
Händelser kommer att klassificeras som milda om de är tillfälliga, självbegränsande, inte kräver medicinsk behandling och inte uppfyller kriterierna för allvarliga biverkningar (t.ex. syncope eller epileptiskt anfall).
Incidensen kommer att sammanfattas per grupp (aktiv vs sham) för jämförelse.
|
Session 1 (Dag 1)
|
|
Förekomst av allvarliga biverkningar under rTMS-stimulering, inklusive synkope och kramper.
Tidsram: Session 1 (Dag 1)
|
Detta utfall kommer att kvantifiera incidensen (andel av deltagare med ≥1 händelse) av allvarliga biverkningar (SAE) som inträffar under rTMS-sessionen och den efterföljande 1-timmars observationsperioden.
SAE kommer att definieras enligt ICH-GCP-kriterier (händelser som är dödliga, livshotande, kräver inläggning på sjukhus eller förlänger en befintlig vistelse, leder till bestående eller betydande funktionsnedsättning/funktionshinder, eller är medicinskt betydelsefulla på annat sätt).
Särskilt intressanta händelser inkluderar synkope och kramper.
Utbildade operatörer kommer aktivt att övervaka och dokumentera SAE i realtid med standardiserade rapporteringsformulär, inklusive insättningstid, varaktighet, vidtagna åtgärder, utfall och samband med interventionen.
Varje misstänkt SAE kommer att utlösa protokollspecificerade säkerhetsåtgärder (omedelbart avbrott av stimulation, återbedömning av vitalparametrar, medicinsk utvärdering och remiss vid behov).
Incidensen kommer att sammanfattas per grupp (aktiv vs placebo).
|
Session 1 (Dag 1)
|
|
The strength of the linear correlation between baseline-corrected mean heart rate and spectral power at 0.0167 Hz, averaged across stimulation time windows, in the active rTMS group.
Tidsram: Session 1 (Day 1)
|
For each participant in the active rTMS group, the linear correlation (Pearson's r) between these two window-wise measures will be calculated across the 20 stimulation time windows.
|
Session 1 (Day 1)
|
|
The strength of the linear correlation between baseline-corrected mean heart rate and spectral power at 0.0167 Hz, averaged across stimulation time windows, in the sham rTMS group.
Tidsram: Session 1 (Day 1)
|
For each participant in the sham rTMS group, the linear correlation (Pearson's r) between these two window-wise measures will be calculated across the 20 stimulation time windows.
|
Session 1 (Day 1)
|
|
The between-group difference in heart rate variability (HRV) spectral power at the target frequency (0.0167 Hz), averaged across stimulation time windows.
Tidsram: Session 1 (Day 1)
|
HRV spectral power at the target frequency will be derived from R-R interval (RRI) series obtained from continuous ECG recorded at 1,000 Hz.
Following resampling, linear detrending, and band-pass filtering, the RRI series will undergo wavelet-based time-frequency analysis.
For each stimulation cycle, mean wavelet power within the target frequency band will be quantified over the corresponding analysis window.
Window-level estimates will then be averaged across the 20 cycles to obtain a participant-level summary measure, which will be compared between the active and sham groups.
|
Session 1 (Day 1)
|
Andra resultatmått
Resultatmått |
Åtgärdsbeskrivning |
Tidsram |
|---|---|---|
|
Change in Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) score from baseline
Tidsram: Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
|
In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, change in HAMA total score from baseline will be assessed at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
The HAMA total score ranges from 0 to 56, with higher scores indicating greater anxiety severity.
|
Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
|
|
Change in Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I), and 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) scores
Tidsram: Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
|
In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, CGI-S, CGI-I, and HAMD-17 will be assessed at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
The CGI-S score ranges from 1 to 7, with higher scores indicating greater illness severity.
The CGI-I score ranges from 1 to 7, with lower scores indicating greater improvement.
The HAMD-17 total score ranges from 0 to 52, with higher scores indicating greater depressive symptom severity.
|
Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
|
|
Response and remission rates at each assessment time point
Tidsram: Treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
|
In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, response and remission rates will be calculated separately by group at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
Response will be defined as a reduction of at least 50% in HAMA score from baseline.
Remission will be defined as HAMA <8 together with a CGI-I score of 1 or 2. Between-group differences between the active stimulation group and the sham stimulation group will be evaluated at each time point.
|
Treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
|
|
Exploratory mediation analyses linking the acute physiological response during the first session to subsequent change in HAMA score
Tidsram: First acute session on Day 1; end of treatment at Week 4; 1 month after treatment; 3 months after treatment.
|
Exploratory mediation analyses will use group as the independent variable, the magnitude of baseline-corrected heart rate deceleration during the first acute session as the mediator, and the change in HAMA score at the end of treatment, 1 month after treatment, and 3 months after treatment as separate dependent variables.
The HAMA total score ranges from 0 to 56, with higher scores indicating greater anxiety severity.
These analyses are intended to evaluate whether the acute physiological response during the first session may mediate subsequent improvement in anxiety symptoms.
Results will be used for mechanistic hypothesis generation and will not be interpreted as confirmatory.
|
First acute session on Day 1; end of treatment at Week 4; 1 month after treatment; 3 months after treatment.
|
|
Participants' subjective judgment of treatment assignment for assessment of blinding performance
Tidsram: 3 months after treatment.
|
Blinding assessment will be conducted at the 3-month follow-up visit after treatment in the prespecified exploratory Stage 2 subgroup.
Participants will be asked for their subjective judgment of treatment assignment using a 5-point scale: 0, definitely not in the active group; 1, inclined to think not in the active group; 2, unable to judge; 3, inclined to think in the active group; and 4, very certain of being in the active group.
These results will be described by group, and group differences in distribution will also be compared.
|
3 months after treatment.
|
|
Safety outcomes in the exploratory Stage 2 subgroup receiving 4 weeks of continuous treatment
Tidsram: During the 4-week treatment period; within 30 days after the final treatment session; and at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
|
Safety outcomes will include adverse events and serious adverse events occurring during the 4-week treatment period and within 30 days after the final treatment session, together with unresolved adverse events, hospitalization, unintended pregnancy, significant worsening of psychiatric symptoms, and major changes in concomitant treatment at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
Safety outcomes will be summarized by group and compared between the active stimulation group and the sham stimulation group.
No numerical symptom scale applies to this outcome.
|
During the 4-week treatment period; within 30 days after the final treatment session; and at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
|
Samarbetspartners och utredare
Sponsor
Samarbetspartners
Utredare
- Studiestol: Yun-En Liu, MD, Shenyang Medical College
- Huvudutredare: Lin Tao, MM, Shenyang Medical College
- Studierektor: Fei Meng, MD, Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical Collage
Studieavstämningsdatum
Studera stora datum
Studiestart (Faktisk)
Primärt slutförande (Faktisk)
Avslutad studie (Beräknad)
Studieregistreringsdatum
Först inskickad
Först inskickad som uppfyllde QC-kriterierna
Första postat (Faktisk)
Uppdateringar av studier
Senaste uppdatering publicerad (Faktisk)
Senaste inskickade uppdateringen som uppfyllde QC-kriterierna
Senast verifierad
Mer information
Termer relaterade till denna studie
Nyckelord
Ytterligare relevanta MeSH-villkor
Andra studie-ID-nummer
- 2025-038-02_V2
Plan för individuella deltagardata (IPD)
Planerar du att dela individuella deltagardata (IPD)?
IPD-planbeskrivning
Tidsram för IPD-delning
IPD-delning som stöder informationstyp
- STUDY_PROTOCOL
Läkemedels- och apparatinformation, studiedokument
Studerar en amerikansk FDA-reglerad läkemedelsprodukt
Studerar en amerikansk FDA-reglerad produktprodukt
Denna information hämtades direkt från webbplatsen clinicaltrials.gov utan några ändringar. Om du har några önskemål om att ändra, ta bort eller uppdatera dina studieuppgifter, vänligen kontakta register@clinicaltrials.gov. Så snart en ändring har implementerats på clinicaltrials.gov, kommer denna att uppdateras automatiskt även på vår webbplats .