Estimulación Magnética Transcraneal Repetitiva (rTMS) de Alta Intensidad y Baja Frecuencia sobre la Corteza Prefrontal Dorsolateral Derecha en la Regulación Autonómica Cardíaca en Mujeres con Pérdida Recurrente del Embarazo y Ansiedad
Efectos de la Estimulación Magnética Transcraneal Repetitiva (rTMS) de Alta Intensidad y Baja Frecuencia Periódica Sobre la Corteza Prefrontal Dorsolateral Derecha en la Regulación Autonómica Cardíaca en Mujeres con Pérdida Recurrente del Embarazo y Ansiedad: Un Ensayo Aleatorizado, Controlado con Placebo, de Prueba de Concepto (NEURO-CARD-rTMS-2)
El objetivo de este ensayo clínico es determinar si la estimulación magnética transcraneal repetitiva (rTMS) periódica de alta intensidad y baja frecuencia aplicada a la corteza prefrontal dorsolateral derecha (DLPFC) puede modular la regulación autonómica cardíaca en mujeres con pérdida recurrente del embarazo (RPL) y ansiedad comórbida. Las principales preguntas que pretende responder son:
¿La rTMS rítmica de baja frecuencia al 120% del umbral motor en reposo (RMT) reduce la frecuencia cardíaca durante las ventanas de tiempo de estimulación en comparación con la estimulación simulada?
¿La rTMS al 120% del RMT altera la potencia espectral de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (HRV) en la frecuencia objetivo (0.0167 Hz) en comparación con la estimulación simulada?
Los investigadores compararán la rTMS activa con la rTMS simulada para determinar si la intervención activa produce cambios medibles en la actividad autonómica cardíaca.
Los participantes:
Se someterán a una única sesión de rTMS o estimulación simulada que consistirá en 20 ventanas de tiempo de estimulación consecutivas (cada una de 60 segundos: 40 segundos de estimulación a 1 Hz más 20 segundos de descanso) dirigidas a la DLPFC derecha;
Se recogerán registros continuos de electrocardiografía (ECG) durante toda la sesión de estimulación;
Completarán evaluaciones clínicas y psiquiátricas antes de la participación.
Descripción general del estudio
Estado
Condiciones
Descripción detallada
La pérdida recurrente del embarazo (PRE), definida como la pérdida de dos o más embarazos antes de la viabilidad (es decir, 24 semanas según los estándares europeos o 28 semanas según los criterios chinos), afecta aproximadamente al 2-5% de las mujeres en edad reproductiva y representa una carga física y psicológica significativa. Más allá de sus implicaciones para la salud reproductiva, la PRE se reconoce cada vez más como una condición asociada con consecuencias sistémicas, incluyendo mayor ansiedad, alteración de la función del sistema nervioso autónomo y aumento del riesgo cardiovascular a largo plazo.
La evidencia emergente sugiere que en mujeres con PRE y ansiedad comórbida, el estrés psicológico crónico puede conducir a una desregulación del sistema nervioso autónomo, caracterizada por aumento del tono simpático, reducción de la actividad vagal, elevación de la frecuencia cardíaca en reposo y disminución de la variabilidad de la frecuencia cardíaca (VFC). Estas alteraciones pueden crear un bucle de retroalimentación desadaptativo que refuerza el malestar emocional, el desequilibrio autonómico y la vulnerabilidad reproductiva.
Para abordar este problema, este ensayo clínico aleatorizado, controlado con simulación y de prueba de concepto investigará si la estimulación magnética transcraneal repetitiva (EMTr) de baja frecuencia dirigida a la corteza prefrontal dorsolateral derecha (CPFDL), una región críticamente involucrada en la regulación emocional y el control autonómico, puede modular la función autonómica cardíaca en mujeres con PRE y ansiedad.
El protocolo de intervención se basa en los hallazgos de un estudio previo de determinación de dosis (NEURO-CARD-EMTr-1), que indicó que la estimulación al 120% del umbral motor en reposo (UMR) produjo reducciones significativas en la frecuencia cardíaca sin comprometer la tolerabilidad. Sobre esta base, el ensayo actual (NEURO-CARD-EMTr-2) aplicará EMTr rítmica de 1 Hz al 120% del UMR sobre la CPFDL derecha, administrada en 20 ventanas de estimulación consecutivas (cada una de 60 segundos de duración: 40 segundos de estimulación seguidos de 20 segundos de descanso). Este paradigma de estimulación se alinea con la banda de frecuencia muy baja (FMB) de la VFC (~0.0167 Hz), permitiendo el análisis de arrastre específico de frecuencia.
El criterio de valoración principal será la diferencia en la frecuencia cardíaca media corregida por línea base durante las ventanas de tiempo de estimulación entre los grupos activo y simulado. Los criterios de valoración secundarios incluyen cambios en la potencia espectral de la VFC a 0.0167 Hz y el acoplamiento cerebro-corazón (ACC), definido como la correlación entre la frecuencia cardíaca y la potencia espectral a esta frecuencia. Los resultados de seguridad serán monitorizados durante todo el procedimiento.
Todos los datos electrocardiográficos (ECG) se registrarán continuamente a 1000 Hz utilizando un sistema Bluetooth inalámbrico. Los participantes se someterán a evaluaciones psiquiátricas estandarizadas basadas en los criterios del DSM-5, y se recopilarán variables demográficas y clínicas clave (por ejemplo, IMC, presión arterial, uso de medicamentos, número y causa de abortos espontáneos) para el análisis de covariables.
Este ensayo tiene como objetivo proporcionar evidencia mecanicista inicial sobre la viabilidad y eficacia fisiológica de la neuromodulación dirigida a la CPFDL derecha para mejorar la regulación autonómica en una población de alto riesgo y psicológicamente sensible. Si tiene éxito, los hallazgos apoyarán el desarrollo de intervenciones no invasivas basadas en el cerebro para mejorar tanto los resultados reproductivos como cardiovasculares en mujeres con PRE y ansiedad.
Tipo de estudio
Inscripción (Estimado)
Fase
- No aplica
Contactos y Ubicaciones
Estudio Contacto
- Nombre: Lin Tao, MM
- Número de teléfono: 86-18802401698
- Correo electrónico: 1939908868@qq.com
Copia de seguridad de contactos de estudio
- Nombre: Fei Meng, MD
- Número de teléfono: 86-024-85715635
- Correo electrónico: mengfei665@sohu.com
Ubicaciones de estudio
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Liaoning
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Shenyang, Liaoning, Porcelana, 110001
- Reclutamiento
- The Second Affiliated Hospital of Shenyang Medical College
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Contacto:
- Xiu-Ling Zhang, MD
- Número de teléfono: 86-024-31236568
- Correo electrónico: 2238501927@qq.com
-
Shenyang, Liaoning, Porcelana, 110024
- Reclutamiento
- Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College
-
Contacto:
- Fei Meng, MD
- Número de teléfono: 86-024-85715635
- Correo electrónico: mengfei665@sohu.com
-
Shenyang, Liaoning, Porcelana, 110086
- Reclutamiento
- 242 Hospital Affiliated to Shenyang Medical College
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Contacto:
- Lu-Wei Zhang, MD
- Número de teléfono: 86-13904005901
- Correo electrónico: 2907311795@qq.com
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Adulto
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Criterios de inclusión:
- (i) Mujer, de 18 a 45 años, y diestra;
- (ii) Diagnosticada con pérdida recurrente del embarazo (PRE), definida como dos o más abortos espontáneos consecutivos ocurridos antes de las 28 semanas de gestación;
- (iii) No embarazada actualmente o en estado de aborto retenido;
- (iv) Cumplir con los criterios diagnósticos para un trastorno de ansiedad según lo definido por el Manual Diagnóstico y Estadístico de los Trastornos Mentales, Quinta Edición (DSM-5).
Criterios de exclusión:
- (i) Contraindicaciones para la estimulación magnética transcraneal (EMT), como implantes metálicos o antecedentes de epilepsia;
- (ii) Presión arterial inestable (sistólica >180 mmHg o <90 mmHg);
- (iii) Trastornos orgánicos mayores coexistentes, incluyendo hipertiroidismo, fibrilación auricular, valvulopatía cardíaca, bradicardia sinusal, enfermedades neurológicas, enfermedad cerebrovascular o trastornos pulmonares;
- (iv) Riesgo significativo de suicidio;
- (v) Otros trastornos psiquiátricos, incluyendo trastornos por uso de sustancias, esquizofrenia, trastorno delirante, trastorno psicótico no especificado, trastorno bipolar o delirio.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: Aleatorizado
- Modelo Intervencionista: Asignación paralela
- Enmascaramiento: Doble
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Comparador activo: real rTMS group
Participants in this arm will receive active repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) delivered to the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the stimulation protocol consists of 20 consecutive cycles of low-frequency (1 Hz) rTMS at 120% of the resting motor threshold (RMT), with each cycle comprising 40 seconds of stimulation followed by 20 seconds of rest.
The total stimulation duration is approximately 20 minutes.
Real stimulation is applied with the figure-of-eight coil positioned tangentially to the scalp.
After completion of Stage 1 and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will continue to receive active stimulation under the same fixed-parameter framework; no re-randomization will be performed.
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Participants assigned to the active rTMS group will receive rhythmic low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation applied over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the intervention consists of 20 consecutive stimulation cycles, each comprising 40 seconds of 1 Hz stimulation followed by a 20-second inter-cycle interval, for a total of 60 seconds per cycle.
The stimulation intensity is set at 120% of the individual resting motor threshold (RMT).
A figure-of-eight coil will be positioned tangentially over the scalp at the targeted right DLPFC site.
Electrocardiogram (ECG) signals will be recorded continuously throughout the session.
After completion of the acute Stage 1 procedure and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will cont
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Comparador falso: sham rTMS group
Participants in this arm will receive sham repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the stimulation protocol mimics the active condition in timing and coil placement but involves tilting the coil at a 45-degree angle to the scalp, significantly attenuating magnetic field penetration.
This approach preserves the auditory and tactile sensations of stimulation without producing cortical effects.
The procedure consists of 20 consecutive cycles of sham stimulation, each comprising 40 seconds of simulated stimulation followed by 20 seconds of rest, lasting approximately 20 minutes in total.
After completion of Stage 1 and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will continue to receive sham stimu
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Participants assigned to the sham rTMS group will receive sham rhythmic low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the sham procedure matches the active condition in timing, coil position, and auditory and tactile experience, with 20 consecutive sham stimulation cycles, each comprising 40 seconds of simulated stimulation followed by a 20-second inter-cycle interval, for a total of 60 seconds per cycle.
The coil will be held at a 45-degree angle to the scalp to minimize effective cortical stimulation while preserving the sensory characteristics of the procedure.
Electrocardiogram (ECG) signals will be recorded continuously throughout the session.
After completion of the acute Stage 1 procedure and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original ran
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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El criterio de valoración principal será la diferencia entre grupos en la frecuencia cardíaca media corregida según los valores basales, promediada a lo largo de las ventanas temporales de estimulación.
Periodo de tiempo: Sesión 1 (Día 1)
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La frecuencia cardíaca (FC) se registrará continuamente mediante ECG (1.000 Hz) durante una única sesión de rTMS que comprende 20 ciclos de estimulación (cada 60 s: 40 s de estimulación a 1 Hz, luego 20 s de descanso).
Para cada ciclo, se definirá una ventana de análisis de 50 s (-10 s a 0 s línea base pre-estimulación; 0 s a +40 s post-estimulación).
La FC media corregida por línea base para cada ciclo se calculará como la FC media en el segmento post-estimulación (0-40 s) menos la FC media en la línea base pre-estimulación de 10 s (-10-0 s).
Los valores por participante se promediarán luego a través de las 20 ventanas de tiempo de estimulación, y el criterio de valoración principal comparará estas medias corregidas por línea base promediadas entre los grupos de rTMS activo y simulado.
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Sesión 1 (Día 1)
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Incidencia de eventos adversos leves durante la estimulación con rTMS, incluyendo molestias en el cuero cabelludo en el sitio de estimulación, espasmos musculares faciales, cefalea leve y mareos.
Periodo de tiempo: Sesión 1 (Día 1)
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Este resultado capturará la incidencia (proporción de participantes con ≥1 evento) de eventos adversos leves preespecificados durante la sesión de rTMS y el período de observación inmediato de 1 hora posterior a la sesión.
Los eventos leves incluyen molestias en el cuero cabelludo en el sitio de estimulación, contracciones musculares faciales, dolor de cabeza leve y mareos.
Los eventos serán solicitados y registrados en tiempo real por operadores capacitados utilizando una lista de verificación estandarizada, con autoinforme del participante.
Los signos vitales (presión arterial y frecuencia cardíaca en reposo) se reevaluarán al final de la sesión.
Los eventos se clasificarán como leves si son transitorios, autolimitados, no requieren tratamiento médico y no cumplen con los criterios de evento adverso grave (por ejemplo, síncope o convulsión).
La incidencia se resumirá por grupo (activo vs simulado) para comparación.
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Sesión 1 (Día 1)
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Incidencia de eventos adversos graves durante la estimulación con rTMS, incluyendo síncope y convulsiones.
Periodo de tiempo: Sesión 1 (Día 1)
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Este resultado cuantificará la incidencia (proporción de participantes con ≥1 evento) de eventos adversos graves (EAG) que ocurran durante la sesión de rTMS y el periodo de observación posterior de 1 hora.
Los EAG se definirán según los criterios ICH-GCP (eventos que son fatales, potencialmente mortales, requieren hospitalización o prolongan una hospitalización existente, resultan en discapacidad/incapacidad persistente o significativa, o son médicamente importantes por otros motivos).
Los eventos de interés especial incluyen síncope y convulsiones.
Operadores capacitados supervisarán y documentarán los EAG en tiempo real utilizando formularios de reporte de casos estandarizados, incluyendo hora de inicio, duración, acciones tomadas, resultado y relación con la intervención.
Cualquier EAG sospechado activará los procedimientos de seguridad especificados en el protocolo (interrupción inmediata de la estimulación, reevaluación de signos vitales, evaluación médica y derivación según sea necesario).
La incidencia se resumirá por grupo (activo vs simulado).
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Sesión 1 (Día 1)
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The strength of the linear correlation between baseline-corrected mean heart rate and spectral power at 0.0167 Hz, averaged across stimulation time windows, in the active rTMS group.
Periodo de tiempo: Session 1 (Day 1)
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For each participant in the active rTMS group, the linear correlation (Pearson's r) between these two window-wise measures will be calculated across the 20 stimulation time windows.
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Session 1 (Day 1)
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The strength of the linear correlation between baseline-corrected mean heart rate and spectral power at 0.0167 Hz, averaged across stimulation time windows, in the sham rTMS group.
Periodo de tiempo: Session 1 (Day 1)
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For each participant in the sham rTMS group, the linear correlation (Pearson's r) between these two window-wise measures will be calculated across the 20 stimulation time windows.
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Session 1 (Day 1)
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The between-group difference in heart rate variability (HRV) spectral power at the target frequency (0.0167 Hz), averaged across stimulation time windows.
Periodo de tiempo: Session 1 (Day 1)
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HRV spectral power at the target frequency will be derived from R-R interval (RRI) series obtained from continuous ECG recorded at 1,000 Hz.
Following resampling, linear detrending, and band-pass filtering, the RRI series will undergo wavelet-based time-frequency analysis.
For each stimulation cycle, mean wavelet power within the target frequency band will be quantified over the corresponding analysis window.
Window-level estimates will then be averaged across the 20 cycles to obtain a participant-level summary measure, which will be compared between the active and sham groups.
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Session 1 (Day 1)
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Otras medidas de resultado
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Change in Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) score from baseline
Periodo de tiempo: Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, change in HAMA total score from baseline will be assessed at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
The HAMA total score ranges from 0 to 56, with higher scores indicating greater anxiety severity.
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Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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Change in Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I), and 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) scores
Periodo de tiempo: Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, CGI-S, CGI-I, and HAMD-17 will be assessed at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
The CGI-S score ranges from 1 to 7, with higher scores indicating greater illness severity.
The CGI-I score ranges from 1 to 7, with lower scores indicating greater improvement.
The HAMD-17 total score ranges from 0 to 52, with higher scores indicating greater depressive symptom severity.
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Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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Response and remission rates at each assessment time point
Periodo de tiempo: Treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, response and remission rates will be calculated separately by group at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
Response will be defined as a reduction of at least 50% in HAMA score from baseline.
Remission will be defined as HAMA <8 together with a CGI-I score of 1 or 2. Between-group differences between the active stimulation group and the sham stimulation group will be evaluated at each time point.
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Treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
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Exploratory mediation analyses linking the acute physiological response during the first session to subsequent change in HAMA score
Periodo de tiempo: First acute session on Day 1; end of treatment at Week 4; 1 month after treatment; 3 months after treatment.
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Exploratory mediation analyses will use group as the independent variable, the magnitude of baseline-corrected heart rate deceleration during the first acute session as the mediator, and the change in HAMA score at the end of treatment, 1 month after treatment, and 3 months after treatment as separate dependent variables.
The HAMA total score ranges from 0 to 56, with higher scores indicating greater anxiety severity.
These analyses are intended to evaluate whether the acute physiological response during the first session may mediate subsequent improvement in anxiety symptoms.
Results will be used for mechanistic hypothesis generation and will not be interpreted as confirmatory.
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First acute session on Day 1; end of treatment at Week 4; 1 month after treatment; 3 months after treatment.
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Participants' subjective judgment of treatment assignment for assessment of blinding performance
Periodo de tiempo: 3 months after treatment.
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Blinding assessment will be conducted at the 3-month follow-up visit after treatment in the prespecified exploratory Stage 2 subgroup.
Participants will be asked for their subjective judgment of treatment assignment using a 5-point scale: 0, definitely not in the active group; 1, inclined to think not in the active group; 2, unable to judge; 3, inclined to think in the active group; and 4, very certain of being in the active group.
These results will be described by group, and group differences in distribution will also be compared.
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3 months after treatment.
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Safety outcomes in the exploratory Stage 2 subgroup receiving 4 weeks of continuous treatment
Periodo de tiempo: During the 4-week treatment period; within 30 days after the final treatment session; and at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
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Safety outcomes will include adverse events and serious adverse events occurring during the 4-week treatment period and within 30 days after the final treatment session, together with unresolved adverse events, hospitalization, unintended pregnancy, significant worsening of psychiatric symptoms, and major changes in concomitant treatment at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
Safety outcomes will be summarized by group and compared between the active stimulation group and the sham stimulation group.
No numerical symptom scale applies to this outcome.
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During the 4-week treatment period; within 30 days after the final treatment session; and at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Silla de estudio: Yun-En Liu, MD, Shenyang Medical College
- Investigador principal: Lin Tao, MM, Shenyang Medical College
- Director de estudio: Fei Meng, MD, Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical Collage
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio (Actual)
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Estimado)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Actual)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Palabras clave
Términos MeSH relevantes adicionales
Otros números de identificación del estudio
- 2025-038-02_V2
Plan de datos de participantes individuales (IPD)
¿Planea compartir datos de participantes individuales (IPD)?
Descripción del plan IPD
Marco de tiempo para compartir IPD
Tipo de información de apoyo para compartir IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDIO
Información sobre medicamentos y dispositivos, documentos del estudio
Estudia un producto farmacéutico regulado por la FDA de EE. UU.
Estudia un producto de dispositivo regulado por la FDA de EE. UU.
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