Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva de Alta Intensidade e Baixa Frequência sobre o Córtex Pré-Frontal Dorsolateral Direito na Regulação Autonómica Cardíaca em Mulheres com Perda Recorrente de Gravidez e Ansiedade
Efeitos da Estimulação Magnética Transcraniana Periódica de Alta Intensidade e Baixa Frequência sobre o Córtex Pré-Frontal Dorsolateral Direito na Regulação Autonómica Cardíaca em Mulheres com Aborto de Repetição e Ansiedade: Um Ensaio Randomizado, Controlado com Placebo, de Prova de Conceito (NEURO-CARD-rTMS-2)
O objetivo deste ensaio clínico é determinar se a estimulação magnética transcraniana repetitiva (rTMS) periódica de alta intensidade e baixa frequência aplicada ao córtex pré-frontal dorsolateral direito (DLPFC) pode modular a regulação autonómica cardíaca em mulheres com perda recorrente da gravidez (RPL) e ansiedade comórbida. As principais questões que pretende responder são:
A rTMS rítmica de baixa frequência a 120% do limiar motor de repouso (RMT) reduz a frequência cardíaca durante as janelas de tempo de estimulação em comparação com a estimulação simulada?
A rTMS a 120% do RMT altera a potência espectral da variabilidade da frequência cardíaca (HRV) na frequência alvo (0,0167 Hz) em comparação com a estimulação simulada?
Os investigadores irão comparar a rTMS ativa com a rTMS simulada para determinar se a intervenção ativa produz alterações mensuráveis na atividade autonómica cardíaca.
Os participantes irão:
Submeter-se a uma única sessão de rTMS ou estimulação simulada consistindo em 20 janelas de tempo de estimulação consecutivas (cada uma de 60 segundos: 40 segundos de estimulação a 1 Hz mais 20 segundos de repouso) direcionadas ao DLPFC direito;
Ter gravações contínuas de eletrocardiografia (ECG) recolhidas durante toda a sessão de estimulação;
Completar avaliações clínicas e psiquiátricas antes da participação.
Visão geral do estudo
Status
Condições
Descrição detalhada
A perda recorrente de gravidez (PRG), definida como a perda de duas ou mais gravidezes antes da viabilidade (ou seja, 24 semanas pelos padrões europeus ou 28 semanas pelos critérios chineses), afeta aproximadamente 2-5% das mulheres em idade reprodutiva e representa um fardo físico e psicológico significativo.
Para além das suas implicações para a saúde reprodutiva, a PRG é cada vez mais reconhecida como uma condição associada a consequências sistémicas, incluindo ansiedade elevada, função alterada do sistema nervoso autónomo e aumento do risco cardiovascular a longo prazo.
Evidências emergentes sugerem que em mulheres com PRG e ansiedade comórbida, o stress psicológico crónico pode levar à desregulação do sistema nervoso autónomo, caracterizada por aumento do tónus simpático, redução da atividade vagal, frequência cardíaca de repouso elevada e diminuição da variabilidade da frequência cardíaca (VFC).
Estas alterações podem criar um ciclo de retroalimentação mal adaptativo que reforça o sofrimento emocional, o desequilíbrio autonómico e a vulnerabilidade reprodutiva.
Para abordar esta questão, este ensaio clínico randomizado, controlado com sham e de prova de conceito investigará se a estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) de baixa frequência direcionada ao córtex pré-frontal dorsolateral direito (CPFDL) - uma região criticamente envolvida na regulação emocional e controlo autonómico - pode modular a função autonómica cardíaca em mulheres com PRG e ansiedade.
O protocolo de intervenção baseia-se em descobertas de um estudo prévio de determinação de dose (NEURO-CARD-rTMS-1), que indicou que a estimulação a 120% do limiar motor de repouso (LMR) produziu reduções significativas na frequência cardíaca sem comprometer a tolerabilidade.
Com base nisto, o atual ensaio (NEURO-CARD-rTMS-2) aplicará EMTr rítmica de 1 Hz a 120% do LMR sobre o CPFDL direito, administrada em 20 janelas de estimulação consecutivas (cada uma com 60 segundos de duração: 40 segundos de estimulação seguidos de 20 segundos de repouso).
Este paradigma de estimulação está alinhado com a banda de muito baixa frequência (MBF) da VFC (~0,0167
Hz), permitindo análise de arrastamento específico de frequência.
O endpoint primário será a diferença na frequência cardíaca média corrigida pela linha de base durante as janelas de tempo de estimulação entre os grupos ativo e sham.
Endpoints secundários incluem alterações na potência espectral da VFC a 0,0167 Hz e no acoplamento cérebro-coração (ACC), definido como a correlação entre a frequência cardíaca e a potência espectral nesta frequência.
Os resultados de segurança serão monitorizados durante todo o procedimento.
Todos os dados eletrocardiográficos (ECG) serão registados continuamente a 1000 Hz usando um sistema Bluetooth sem fios.
Os participantes serão submetidos a avaliações psiquiátricas padronizadas baseadas nos critérios do DSM-5, e variáveis demográficas e clínicas-chave (por exemplo, IMC, pressão arterial, uso de medicação, número e causa de abortos) serão recolhidas para análise de covariáveis.
Este ensaio visa fornecer evidência mecanicista inicial para a viabilidade e eficácia fisiológica da neuromodulação direcionada ao CPFDL direito na melhoria da regulação autonómica numa população de alto risco e psicologicamente sensível.
Se for bem-sucedido, os resultados apoiarão o desenvolvimento de intervenções não invasivas baseadas no cérebro para melhorar os resultados reprodutivos e cardiovasculares em mulheres com PRG e ansiedade.
Tipo de estudo
Inscrição (Estimado)
Estágio
- Não aplicável
Contactos e Locais
Contato de estudo
- Nome: Lin Tao, MM
- Número de telefone: 86-18802401698
- E-mail: 1939908868@qq.com
Estude backup de contato
- Nome: Fei Meng, MD
- Número de telefone: 86-024-85715635
- E-mail: mengfei665@sohu.com
Locais de estudo
-
-
Liaoning
-
Shenyang, Liaoning, China, 110001
- Recrutamento
- The Second Affiliated Hospital of Shenyang Medical College
-
Contato:
- Xiu-Ling Zhang, MD
- Número de telefone: 86-024-31236568
- E-mail: 2238501927@qq.com
-
Shenyang, Liaoning, China, 110024
- Recrutamento
- Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical College
-
Contato:
- Fei Meng, MD
- Número de telefone: 86-024-85715635
- E-mail: mengfei665@sohu.com
-
Shenyang, Liaoning, China, 110086
- Recrutamento
- 242 Hospital Affiliated to Shenyang Medical College
-
Contato:
- Lu-Wei Zhang, MD
- Número de telefone: 86-13904005901
- E-mail: 2907311795@qq.com
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Adulto
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Critérios de Inclusão:
- (i) Mulher, com idade entre 18-45 anos, e destra;
- (ii) Diagnosticada com perda recorrente de gravidez (PRG), definida como dois ou mais abortos espontâneos consecutivos ocorridos antes das 28 semanas de gestação;
- (iii) Não grávida atualmente ou em estado de aborto retido;
- (iv) Preenchendo os critérios de diagnóstico para perturbação de ansiedade conforme definido pelo Manual de Diagnóstico e Estatística das Perturbações Mentais, Quinta Edição (DSM-5).
Critérios de Exclusão:
- (i) Contraindicações para estimulação magnética transcraniana (EMT), como implantes metálicos ou histórico de epilepsia;
- (ii) Pressão arterial instável (sistólica >180 mmHg ou <90 mmHg);
- (iii) Perturbações orgânicas maiores coexistentes, incluindo hipertiroidismo, fibrilhação auricular, doença valvular cardíaca, bradicardia sinusal, doenças neurológicas, doença cerebrovascular ou perturbações pulmonares;
- (iv) Risco significativo de suicídio;
- (v) Outras perturbações psiquiátricas, incluindo perturbações por uso de substâncias, esquizofrenia, perturbação delirante, perturbação psicótica não especificada, perturbação bipolar ou delírio.
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: Randomizado
- Modelo Intervencional: Atribuição Paralela
- Mascaramento: Dobro
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
|
Comparador Ativo: real rTMS group
Participants in this arm will receive active repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) delivered to the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the stimulation protocol consists of 20 consecutive cycles of low-frequency (1 Hz) rTMS at 120% of the resting motor threshold (RMT), with each cycle comprising 40 seconds of stimulation followed by 20 seconds of rest.
The total stimulation duration is approximately 20 minutes.
Real stimulation is applied with the figure-of-eight coil positioned tangentially to the scalp.
After completion of Stage 1 and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will continue to receive active stimulation under the same fixed-parameter framework; no re-randomization will be performed.
|
Participants assigned to the active rTMS group will receive rhythmic low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation applied over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the intervention consists of 20 consecutive stimulation cycles, each comprising 40 seconds of 1 Hz stimulation followed by a 20-second inter-cycle interval, for a total of 60 seconds per cycle.
The stimulation intensity is set at 120% of the individual resting motor threshold (RMT).
A figure-of-eight coil will be positioned tangentially over the scalp at the targeted right DLPFC site.
Electrocardiogram (ECG) signals will be recorded continuously throughout the session.
After completion of the acute Stage 1 procedure and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will cont
|
|
Comparador Falso: sham rTMS group
Participants in this arm will receive sham repetitive transcranial magnetic stimulation (rTMS) over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the stimulation protocol mimics the active condition in timing and coil placement but involves tilting the coil at a 45-degree angle to the scalp, significantly attenuating magnetic field penetration.
This approach preserves the auditory and tactile sensations of stimulation without producing cortical effects.
The procedure consists of 20 consecutive cycles of sham stimulation, each comprising 40 seconds of simulated stimulation followed by 20 seconds of rest, lasting approximately 20 minutes in total.
After completion of Stage 1 and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original randomized assignment.
Participants who enter Stage 2 will continue to receive sham stimu
|
Participants assigned to the sham rTMS group will receive sham rhythmic low-frequency repetitive transcranial magnetic stimulation over the right dorsolateral prefrontal cortex (DLPFC).
In Stage 1, the sham procedure matches the active condition in timing, coil position, and auditory and tactile experience, with 20 consecutive sham stimulation cycles, each comprising 40 seconds of simulated stimulation followed by a 20-second inter-cycle interval, for a total of 60 seconds per cycle.
The coil will be held at a 45-degree angle to the scalp to minimize effective cortical stimulation while preserving the sensory characteristics of the procedure.
Electrocardiogram (ECG) signals will be recorded continuously throughout the session.
After completion of the acute Stage 1 procedure and the post-procedure safety observation period, participants may voluntarily enter a prespecified exploratory Stage 2 subgroup for 4 weeks of continued treatment and follow-up while remaining in their original ran
|
O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
O endpoint primário será a diferença entre grupos na frequência cardíaca média corrigida em relação à linha de base, calculada como a média ao longo das janelas de tempo de estimulação.
Prazo: Sessão 1 (Dia 1)
|
A frequência cardíaca (FC) será registada continuamente através de ECG (1.000 Hz) durante uma única sessão de rTMS que compreende 20 ciclos de estimulação (cada um de 60 s: 40 s de estimulação a 1 Hz, seguidos de 20 s de repouso).
Para cada ciclo, será definida uma janela de análise de 50 s (-10 s a 0 s de linha de base pré-estimulação; 0 s a +40 s pós-estimulação).
A FC média corrigida pela linha de base para cada ciclo será calculada como a FC média no segmento pós-estimulação (0-40 s) menos a FC média na linha de base de 10 s pré-estimulação (-10-0 s).
Os valores por participante serão então calculados como média ao longo das 20 janelas temporais de estimulação, e o endpoint primário comparará estas médias corrigidas pela linha de base entre os grupos de rTMS ativo e simulado.
|
Sessão 1 (Dia 1)
|
Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Incidência de eventos adversos ligeiros durante a estimulação rTMS, incluindo desconforto no couro cabeludo no local da estimulação, contrações musculares faciais, cefaleia ligeira e tonturas.
Prazo: Sessão 1 (Dia 1)
|
Este resultado irá capturar a incidência (proporção de participantes com ≥1 evento) de eventos adversos ligeiros pré-definidos durante a sessão de rTMS e o período de observação imediato de 1 hora pós-sessão.
Os eventos ligeiros incluem desconforto no couro cabeludo no local de estimulação, contrações musculares faciais, cefaleia ligeira e tonturas.
Os eventos serão solicitados e registados em tempo real por operadores treinados utilizando uma lista de verificação padronizada, com autorrelato do participante.
Os sinais vitais (pressão arterial e frequência cardíaca em repouso) serão reavaliados no final da sessão.
Os eventos serão classificados como ligeiros se forem transitórios, autolimitados, não exigirem tratamento médico e não cumprirem os critérios de evento adverso grave (por exemplo, síncope ou convulsão).
A incidência será resumida por grupo (ativo vs simulado) para comparação.
|
Sessão 1 (Dia 1)
|
|
Incidência de eventos adversos graves durante a estimulação com rTMS, incluindo síncope e convulsões.
Prazo: Sessão 1 (Dia 1)
|
Este resultado irá quantificar a incidência (proporção de participantes com ≥1 evento) de eventos adversos graves (EAGs) ocorridos durante a sessão de rTMS e no período de observação subsequente de 1 hora.
Os EAGs serão definidos de acordo com os critérios ICH-GCP (eventos que são fatais, potencialmente fatais, requerem hospitalização ou prolongam uma hospitalização existente, resultam em incapacidade persistente ou significativa, ou são clinicamente importantes).
Eventos de especial interesse incluem síncope e convulsões.
Operadores treinados irão monitorizar e documentar ativamente os EAGs em tempo real utilizando formulários padronizados de relato de casos, incluindo hora de início, duração, ações tomadas, resultado e relação com a intervenção.
Qualquer EAG suspeito irá desencadear procedimentos de segurança especificados no protocolo (interrupção imediata da estimulação, reavaliação dos sinais vitais, avaliação médica e encaminhamento conforme necessário).
A incidência será resumida por grupo (ativo vs simulado).
|
Sessão 1 (Dia 1)
|
|
The strength of the linear correlation between baseline-corrected mean heart rate and spectral power at 0.0167 Hz, averaged across stimulation time windows, in the active rTMS group.
Prazo: Session 1 (Day 1)
|
For each participant in the active rTMS group, the linear correlation (Pearson's r) between these two window-wise measures will be calculated across the 20 stimulation time windows.
|
Session 1 (Day 1)
|
|
The strength of the linear correlation between baseline-corrected mean heart rate and spectral power at 0.0167 Hz, averaged across stimulation time windows, in the sham rTMS group.
Prazo: Session 1 (Day 1)
|
For each participant in the sham rTMS group, the linear correlation (Pearson's r) between these two window-wise measures will be calculated across the 20 stimulation time windows.
|
Session 1 (Day 1)
|
|
The between-group difference in heart rate variability (HRV) spectral power at the target frequency (0.0167 Hz), averaged across stimulation time windows.
Prazo: Session 1 (Day 1)
|
HRV spectral power at the target frequency will be derived from R-R interval (RRI) series obtained from continuous ECG recorded at 1,000 Hz.
Following resampling, linear detrending, and band-pass filtering, the RRI series will undergo wavelet-based time-frequency analysis.
For each stimulation cycle, mean wavelet power within the target frequency band will be quantified over the corresponding analysis window.
Window-level estimates will then be averaged across the 20 cycles to obtain a participant-level summary measure, which will be compared between the active and sham groups.
|
Session 1 (Day 1)
|
Outras medidas de resultado
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
|
Change in Hamilton Anxiety Rating Scale (HAMA) score from baseline
Prazo: Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
|
In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, change in HAMA total score from baseline will be assessed at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
The HAMA total score ranges from 0 to 56, with higher scores indicating greater anxiety severity.
|
Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
|
|
Change in Clinical Global Impression-Severity (CGI-S), Clinical Global Impression-Improvement (CGI-I), and 17-item Hamilton Depression Rating Scale (HAMD-17) scores
Prazo: Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
|
In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, CGI-S, CGI-I, and HAMD-17 will be assessed at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
The CGI-S score ranges from 1 to 7, with higher scores indicating greater illness severity.
The CGI-I score ranges from 1 to 7, with lower scores indicating greater improvement.
The HAMD-17 total score ranges from 0 to 52, with higher scores indicating greater depressive symptom severity.
|
Baseline; treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
|
|
Response and remission rates at each assessment time point
Prazo: Treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
|
In the prespecified exploratory Stage 2 subgroup, response and remission rates will be calculated separately by group at treatment Week 3, at the end of treatment (Week 4), and at 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
Response will be defined as a reduction of at least 50% in HAMA score from baseline.
Remission will be defined as HAMA <8 together with a CGI-I score of 1 or 2. Between-group differences between the active stimulation group and the sham stimulation group will be evaluated at each time point.
|
Treatment Week 3; end of treatment at Week 4; 1 month, 3 months, and 6 months after treatment.
|
|
Exploratory mediation analyses linking the acute physiological response during the first session to subsequent change in HAMA score
Prazo: First acute session on Day 1; end of treatment at Week 4; 1 month after treatment; 3 months after treatment.
|
Exploratory mediation analyses will use group as the independent variable, the magnitude of baseline-corrected heart rate deceleration during the first acute session as the mediator, and the change in HAMA score at the end of treatment, 1 month after treatment, and 3 months after treatment as separate dependent variables.
The HAMA total score ranges from 0 to 56, with higher scores indicating greater anxiety severity.
These analyses are intended to evaluate whether the acute physiological response during the first session may mediate subsequent improvement in anxiety symptoms.
Results will be used for mechanistic hypothesis generation and will not be interpreted as confirmatory.
|
First acute session on Day 1; end of treatment at Week 4; 1 month after treatment; 3 months after treatment.
|
|
Participants' subjective judgment of treatment assignment for assessment of blinding performance
Prazo: 3 months after treatment.
|
Blinding assessment will be conducted at the 3-month follow-up visit after treatment in the prespecified exploratory Stage 2 subgroup.
Participants will be asked for their subjective judgment of treatment assignment using a 5-point scale: 0, definitely not in the active group; 1, inclined to think not in the active group; 2, unable to judge; 3, inclined to think in the active group; and 4, very certain of being in the active group.
These results will be described by group, and group differences in distribution will also be compared.
|
3 months after treatment.
|
|
Safety outcomes in the exploratory Stage 2 subgroup receiving 4 weeks of continuous treatment
Prazo: During the 4-week treatment period; within 30 days after the final treatment session; and at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
|
Safety outcomes will include adverse events and serious adverse events occurring during the 4-week treatment period and within 30 days after the final treatment session, together with unresolved adverse events, hospitalization, unintended pregnancy, significant worsening of psychiatric symptoms, and major changes in concomitant treatment at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
Safety outcomes will be summarized by group and compared between the active stimulation group and the sham stimulation group.
No numerical symptom scale applies to this outcome.
|
During the 4-week treatment period; within 30 days after the final treatment session; and at the 3-month and 6-month follow-up visits after treatment.
|
Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Cadeira de estudo: Yun-En Liu, MD, Shenyang Medical College
- Investigador principal: Lin Tao, MM, Shenyang Medical College
- Diretor de estudo: Fei Meng, MD, Central Hospital Affiliated to Shenyang Medical Collage
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo (Real)
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Estimado)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Real)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
Outros números de identificação do estudo
- 2025-038-02_V2
Plano para dados de participantes individuais (IPD)
Planeja compartilhar dados de participantes individuais (IPD)?
Descrição do plano IPD
Prazo de Compartilhamento de IPD
Tipo de informação de suporte de compartilhamento de IPD
- PROTOCOLO DE ESTUDO
Informações sobre medicamentos e dispositivos, documentos de estudo
Estuda um medicamento regulamentado pela FDA dos EUA
Estuda um produto de dispositivo regulamentado pela FDA dos EUA
Essas informações foram obtidas diretamente do site clinicaltrials.gov sem nenhuma alteração. Se você tiver alguma solicitação para alterar, remover ou atualizar os detalhes do seu estudo, entre em contato com register@clinicaltrials.gov. Assim que uma alteração for implementada em clinicaltrials.gov, ela também será atualizada automaticamente em nosso site .