Une étude de l'ABT-301 plus Tislelizumab avec Bevacizumab dans le pMMR/non-MSI-H localement avancé ou mCRC

Critères d'inclusion :

• Le participant doit être âgé de ≥18 ans au moment de la signature du consentement éclairé.
• Participant présentant un CCR avancé/récurrent confirmé histologiquement pMMR/non-MSI-H avec au moins une lésion mesurable, selon RECIST version 1.1.
• Le participant doit avoir reçu ≥2 lignes de traitement systémique antérieur (y compris, mais sans s'y limiter, les agents chimiothérapeutiques tels que le 5-fluorouracile, l'oxaliplatine, l'irinotécan ; le participant peut ou non avoir reçu des agents biologiques comme le cétuximab, le panitumumab, l'aflibercept, le ramucirumab, le bevacizumab ; les inhibiteurs de tyrosine kinase comme le régorafénib, le fruquintinib).

NOTE : Les participants présentant une mutation BRAF V600E, une amplification/mutation HER2, une mutation KRAS G12C, une fusion génique NTRK, une fusion RET, peuvent ou non avoir reçu une thérapie ciblée pertinente et avoir échoué.

• Le participant doit soumettre un spécimen tumoral archivé fixé au formol et inclus en paraffine collecté dans les 5 ans précédant le dépistage. Si les spécimens archivés ne sont pas disponibles, des échantillons alternatifs, tels qu'une biopsie par endoscopie colique, sont acceptables.

NOTE : Pour les participants qui consentent à participer à l'étude exploratoire des biomarqueurs, un échantillon de biopsie fraîche est requis pendant les périodes de dépistage et de traitement. Des exceptions peuvent être accordées si le tissu tumoral ne peut être obtenu en raison de circonstances spécifiques.

• Les tissus tumoraux ont été identifiés comme pMMR par la méthode d'immunohistochimie (IHC) ou comme non-MSI-H par réaction en chaîne par polymérase (PCR) (Annexe 13).
• État de performance ECOG de 0 ou 1.

• Fonction hématologique et d'organe terminal adéquate, définie par les données de laboratoire obtenues dans les 7 jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude :

  1. Numération absolue des neutrophiles ≥1,5 × 10⁹/L (1500/μL) sans support de facteur de stimulation des colonies de granulocytes.
  2. Numération lymphocytaire >0,5 × 10⁹/L (500/μL).
  3. Numération plaquettaire >100 × 10⁹/L (100 000/μL), sans transfusion.
  4. Hémoglobine >90 g/L (9 g/dL), les participants peuvent être transfusés pour répondre à ce critère.
  5. AST, ALT et ALP <2,5 × LSN (doivent être ≤5 × LSN pour les participants avec métastases hépatiques).
  6. Bilirubine sérique totale <1,5 × LSN (<3 × LSN en présence d'un syndrome de Gilbert documenté [hyperbilirubinémie non conjuguée] ou de métastases hépatiques au départ).
  7. Clairance de la créatinine >60 mL/min.
  8. Albumine sérique ≥30 g/L (3 g/dL).
  9. Rapport international normalisé (INR) ou temps de céphaline activé (TCA) <1,5 × LSN.
  10. Bandelette urinaire pour protéinurie ≤2+ (dans les sept jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude).
• Résolution de toute toxicité aiguë et cliniquement significative liée au traitement antérieur à un grade ≤1 avant l'entrée dans l'étude, à l'exception d'une neuropathie périphérique liée à la chimiothérapie de grade ≤2 ou de toute alopécie de grade.
• Le participant doit avoir un test négatif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg), l'anticorps de l'hépatite C ou l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH).

NOTE : Les participants avec une infection active par le virus de l'hépatite B (VHB) sont éligibles à l'étude si les conditions suivantes s'appliquent : ADN du VHB <500 UI/mL dans les 28 jours précédant le début de l'intervention de l'étude, et traitement anti-VHB (selon la norme de soins locale, par exemple, l'entécavir) pendant au moins 14 jours avant l'entrée dans l'étude et volonté de poursuivre le traitement pendant la durée de l'étude. Les participants avec un test positif pour le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles à l'étude s'ils terminent leur traitement antiviral avant l'entrée dans l'étude.

• L'utilisation de contraceptifs par les participants ou les partenaires des participants doit être conforme aux réglementations locales concernant les méthodes de contraception pour ceux participant à des études cliniques.

NOTE : La fiabilité de l'abstinence sexuelle pour l'éligibilité à l'inscription des hommes et/ou des femmes doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude clinique et du mode de vie préféré et habituel du participant. L'abstinence périodique (par exemple, méthodes du calendrier, de l'ovulation, symptothermique ou post-ovulation) et le retrait ne sont pas des méthodes de contraception acceptables.

Participants masculins :

Un participant masculin doit accepter d'utiliser une contraception hautement efficace comme détaillée dans l'Annexe 4 de ce protocole pendant la période d'intervention et pendant au moins 90 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude et s'abstenir de donner du sperme pendant cette période.

Participantes féminines :

Une participante est éligible à participer si elle n'est pas enceinte (voir Annexe 4), n'allaite pas, et au moins une des conditions suivantes s'applique :

o N'est pas une participante CBP comme défini dans l'Annexe 4 et ci-dessous : stérilisée chirurgicalement (hystérectomie documentée, salpingectomie bilatérale ou ovariectomie bilatérale confirmée par examen des dossiers médicaux du participant, examen médical ou entretien d'anamnèse), ou post-ménopausée (définie comme l'absence de règles pendant 12 mois) sans cause médicale alternative avec un niveau d'hormone folliculo-stimulante (FSH) dans la plage post-ménopausique ≥1 an.

OU

o Une participante CBP qui accepte de suivre les directives contraceptives de l'Annexe 4 pendant la période d'intervention et pendant au moins 180 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.

- Le participant est capable de donner un consentement éclairé signé comme décrit dans l'Annexe 1, Section 10.1.3, ce qui inclut le respect des exigences et restrictions énumérées dans le formulaire de consentement éclairé (FCE) et dans ce protocole.

Critères d'exclusion :

• Antécédents de maladie leptoméningée.
• Maladie auto-immune active ou antécédents, ou déficit immunitaire, y compris, mais sans s'y limiter, la myasthénie grave, la myosite, l'hépatite auto-immune, le lupus érythémateux disséminé, la polyarthrite rhumatoïde, l'arthrite psoriasique, la maladie inflammatoire de l'intestin, le syndrome des antiphospholipides, la granulomatose de Wegener, le syndrome de Sjögren, le syndrome de Guillain-Barré, la sclérose en plaques ou la spondylarthrite ankylosante.

EXCEPTIONS :

• Les participants avec les conditions suivantes sont éligibles à l'étude : hypothyroïdie liée à une auto-immunité sous hormone de substitution thyroïdienne sont éligibles à l'étude. Les participants avec un diabète sucré de type 1 contrôlé sous régime insulinique sont éligibles à l'étude.

• Les participants avec de l'eczéma, du psoriasis, du lichen simplex chronique ou du vitiligo avec des manifestations dermatologiques uniquement (par exemple, les participants avec une arthrite psoriasique sont exclus) sont éligibles à l'étude à condition que toutes les conditions suivantes soient remplies : 1. L'éruption doit couvrir <10 % de la surface corporelle 2. La maladie est bien contrôlée au départ et ne nécessite que des corticostéroïdes topiques de faible puissance 3. Aucune occurrence d'exacerbations aiguës de l'affection sous-jacente nécessitant une radiothérapie psoralène plus ultraviolet A, du méthotrexate, des rétinoïdes, des agents biologiques, des inhibiteurs oraux de la calcineurine, ou des corticostéroïdes de haute puissance ou oraux dans les 12 mois précédents.

  • Antécédents de fibrose pulmonaire idiopathique, de pneumonie organisée (par exemple, bronchiolite oblitérante), de pneumopathie médicamenteuse, ou de pneumopathie idiopathique, ou preuve de pneumopathie active sur le scanner thoracique de dépistage.

EXCEPTIONS :

o Les antécédents de pneumopathie radique dans le champ de radiation (fibrose) sont autorisés.

• Tuberculose active.
• Maladie cardiovasculaire significative (telle qu'une maladie cardiaque de classe II ou supérieure selon la New York Heart Association, un infarctus du myocarde ou un accident vasculaire cérébral) dans les trois mois précédant le début de l'intervention de l'étude, arythmie instable ou angine instable.

NOTE : Les participants ne sont pas éligibles à l'étude s'ils ont ou sont

1. Un allongement marqué de l'intervalle QT/QTc de base (par exemple, démonstration répétée d'un intervalle QTc >450 millisecondes).
2. Des antécédents de facteurs de risque supplémentaires pour les torsades de pointes (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome du QT long).

3. Utilisant des médicaments concomitants qui prolongent l'intervalle QT/QTc. - Intervention chirurgicale majeure, autre que pour le diagnostic, dans les quatre semaines précédant le début de l'intervention de l'étude, ou anticipation du besoin d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude.

   • Antécédents de malignité autre que le CCR dans les cinq ans précédant le dépistage.

   EXCEPTIONS :

   o Les participants avec des malignités présentant un risque négligeable de métastase ou de décès (par exemple, taux de SG à 5 ans >90 %), telles qu'un carcinome in situ du col de l'utérus adéquatement traité, un carcinome cutané non mélanome, un cancer de la prostate localisé, un carcinome canalaire in situ, ou un cancer de l'utérus de stade I, sont éligibles à l'étude.

   - Infection sévère dans les quatre semaines précédant le début de l'intervention de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'hospitalisation pour des complications de l'infection, la bactériémie ou la pneumonie sévère.

   - Toute autre maladie, dysfonction métabolique, constatation à l'examen physique ou constatation de laboratoire clinique qui contre-indique l'utilisation d'un médicament expérimental, peut affecter l'interprétation des résultats, ou peut exposer le participant à un risque élevé de complications du traitement.

   - Antécédents de réactions allergiques anaphylactiques sévères aux anticorps chimériques ou humanisés ou aux protéines de fusion.

   • Hypersensibilité connue aux produits de cellules d'ovaire de hamster chinois ou à tout composant de la formulation du tislelizumab ou du bevacizumab.
   • La participante allaite, a un test de grossesse sérique positif à la visite de dépistage, ou prévoit de devenir enceinte pendant l'intervention de l'étude ou dans au moins 120 jours après la dernière dose de l'intervention de l'étude.
   • Métastases du SNC symptomatiques, non traitées ou progressant activement.

   NOTE : Les participants asymptomatiques avec des lésions du SNC traitées sont éligibles, à condition que tous les critères suivants soient remplis :

   • Maladie mesurable, selon RECIST version 1.1.
   • Doit être présente en dehors du SNC.
   • Le participant n'a pas d'antécédents d'hémorragie intracrânienne ou d'hémorragie de la moelle épinière.
   • Il n'y a pas de preuve de progression intermédiaire entre la fin du traitement dirigé vers le SNC et le début de l'intervention de l'étude.
   • Le participant n'a pas subi de radiothérapie stéréotaxique dans les sept jours précédant le début de l'intervention de l'étude, de radiothérapie encéphalique totale dans les 14 jours précédant le début de l'intervention de l'étude, de résection neurochirurgicale dans les 28 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.
   • Le participant n'a pas besoin continu de corticostéroïdes comme traitement pour la maladie du SNC.

   NOTE : Un traitement anticonvulsivant à dose stable est autorisé. Les participants asymptomatiques avec des métastases du SNC nouvellement détectées au dépistage sont éligibles à l'étude après avoir reçu une radiothérapie ou une chirurgie, sans avoir besoin de répéter le scanner cérébral de dépistage.

   • Douleur liée à la tumeur non contrôlée :

1. Les participants nécessitant des analgésiques doivent être sous un régime stable à l'entrée dans l'étude.
2. Les lésions symptomatiques (par exemple, métastases osseuses ou métastases provoquant une compression nerveuse) susceptibles de bénéficier d'une radiothérapie palliative doivent être traitées avant l'inscription. Les participants doivent récupérer des effets de la radiation. Il n'y a pas de période de récupération minimale requise.

3. Les lésions métastatiques asymptomatiques qui risquent de provoquer des déficits fonctionnels ou des douleurs intraitables avec une croissance ultérieure (par exemple, métastase épidurale non actuellement associée à une compression médullaire) doivent être envisagées pour une thérapie locorégionale si appropriée avant l'inscription.

   • Épanchement pleural, épanchement péricardique ou ascite non contrôlés nécessitant des procédures de drainage récurrentes (une fois par mois ou plus fréquemment).
   • Traitement avec toute thérapie expérimentale dans les 28 jours précédant le début de l'intervention de l'étude.
   • Traitement avec les agents pharmaceutiques ou à base de plantes suivants dans les 14 jours précédant le début de l'intervention de l'étude :

1. Connus pour être des inhibiteurs ou des inducteurs modérés ou forts du CYP3A4 (Annexe 9).

2. Connus pour être des substrats sensibles ou à index thérapeutique étroit du CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19 (Annexe 10).

   - Traitement antérieur avec tout agent d'immunothérapie, y compris les agonistes de CD137 ou les thérapies de blocage des points de contrôle immunitaires (telles que les anticorps thérapeutiques anti-CTLA-4, anti-PD-1 et anti-PD-L1) et ayant connu une progression de la maladie.

   • Traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques (y compris, mais sans s'y limiter, les corticostéroïdes, la cyclophosphamide, l'azathioprine, le méthotrexate, la thalidomide et les agents anti-facteur de nécrose tumorale) dans les deux semaines précédant le début de l'intervention de l'étude, ou anticipation du besoin de médicaments immunosuppresseurs systémiques pendant l'intervention de l'étude.

   NOTE : Les participants qui ont reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques à faible dose aigus ou une dose pulsée unique de médicaments immunosuppresseurs systémiques (par exemple, 48 heures de corticostéroïdes pour une allergie au contraste) sont éligibles à l'étude après approbation du médecin coordinateur.

   - Hypertension artérielle non contrôlée de manière adéquate (définie comme une pression artérielle systolique >150 mmHg et/ou une pression artérielle diastolique >100 mmHg), basée sur une moyenne de trois lectures de pression artérielle sur deux sessions.

   NOTE : Un traitement antihypertenseur pour atteindre ces paramètres est autorisé.

   - Antécédents de crise hypertensive ou d'encéphalopathie hypertensive.

   - Maladie vasculaire significative (par exemple, anévrisme aortique nécessitant une réparation chirurgicale ou thrombose artérielle périphérique récente) dans les six mois précédant le début de l'intervention de l'étude.

   - Antécédents d'hémoptysie (>2,5 mL de sang rouge vif par épisode) dans le mois précédant le début de l'intervention de l'étude.

   - Preuve de diathèse hémorragique ou de coagulopathie significative (en l'absence d'anticoagulation thérapeutique).

   - Utilisation actuelle ou récente (dans les dix jours suivant la première dose de l'intervention de l'étude) d'aspirine (>325 mg/jour) ou traitement avec dipyridamole, ticlopidine, clopidogrel et cilostazol.

   - Utilisation actuelle ou récente (dans les dix jours précédant le début de l'intervention de l'étude) d'anticoagulants oraux ou parentéraux à pleine dose ou d'agents thrombolytiques à des fins thérapeutiques (par opposition à prophylactiques).

   NOTE : Les anticoagulants oraux directs autorisés pour la prophylaxie comprennent l'apixaban, l'édoxaban, le rivaroxaban et le dabigatran. Les participants ne doivent pas être sous d'autres anticoagulants pour la prophylaxie. Les participants prenant des antagonistes de la vitamine K, tels que la warfarine, ne sont pas éligibles à l'étude.

   - Biopsie centrale ou autre intervention chirurgicale mineure, à l'exclusion de la mise en place d'un dispositif d'accès vasculaire, dans les trois jours précédant la première dose de l'intervention de l'étude.

   - Antécédents de fistule abdominale ou trachéo-œsophagienne, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les six mois précédant le début de l'intervention de l'étude.

   - Antécédents d'obstruction intestinale et/ou signes cliniques ou symptômes d'obstruction gastro-intestinale incluant une maladie sub-occlusive liée à la maladie sous-jacente ou nécessité d'hydratation parentérale, de nutrition parentérale ou d'alimentation par sonde de routine dans les six mois précédant le début de l'intervention de l'étude.

   NOTE : Les participants avec des signes/symptômes de syndrome sub-/occlusif/obstruction intestinale au moment du diagnostic initial peuvent être inscrits s'ils ont reçu un traitement définitif (chirurgical) pour la résolution des symptômes.

   - Preuve d'air libre abdominal non expliqué par une paracentèse ou une intervention chirurgicale récente.

   • Plaie grave, non cicatrisante ou déhiscente, ulcère actif ou fracture osseuse non traitée.
   • Maladie métastatique impliquant les voies aériennes majeures ou les vaisseaux sanguins ou masses tumorales médiastinales centralisées de grand volume (<30 mm de la carène).
   • Antécédents de processus inflammatoire intra-abdominal dans les 6 mois précédant le début de l'intervention de l'étude, y compris, mais sans s'y limiter, l'ulcère peptique, la diverticulite ou la colite.
   • Radiothérapie curative dans les 28 jours et radiothérapie abdominale/pelvienne dans les 60 jours précédant le début de l'intervention de l'étude, sauf radiothérapie palliative pour les lésions osseuses dans les sept jours précédant le début de l'intervention de l'étude.
   • Intervention chirurgicale majeure, biopsie ouverte ou traumatisme significatif dans les 28 jours précédant le début de l'intervention de l'étude, ou chirurgie abdominale, interventions abdominales ou traumatisme abdominal significatif dans les 60 jours précédant le début de l'intervention de l'étude ou anticipation du besoin d'une intervention chirurgicale majeure pendant l'étude ou non-récupération des effets secondaires de toute telle procédure.
   • Traitement quotidien chronique avec un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS). NOTE : L'utilisation occasionnelle d'AINS pour le soulagement symptomatique de conditions médicales telles que les maux de tête ou la fièvre est autorisée. Si l'investigateur a des considérations spécifiques concernant l'utilisation d'AINS pour la gestion de la douleur, cela doit être discuté avec le promoteur au cas par cas.
   • Le participant ne peut pas avaler de médicaments oraux ou a une maladie gastro-intestinale qui peut affecter cliniquement de manière significative l'absorption de l'ABT-301 (par exemple, diarrhée chronique avec malabsorption).