Az ABT-301 plusz Tislelizumab Bevacizumabral kombinációjának vizsgálata pMMR/non-MSI-H lokálisan előrehaladott vagy mCRC esetén

Bevonási kritériumok:

• A résztvevőnek ≥18 évesnek kell lennie a tájékozott beleegyezés aláírásakor.
• A résztvevőnek pMMR/non-MSI-H előrehaladott/recidivált hisztológiailag igazolt CRC-vel kell rendelkeznie legalább egy mérhető lézióval, RECIST 1.1 verzió szerint.
• A résztvevőnek ≥2 előző szisztémás terápiát kell kapnia (beleértve, de nem kizárólagosan az 5-fluorouracil, oxaliplatin, irinotekán kemoterápiás szereket; a résztvevő kaphatott vagy nem kaphatott biológiai agenseket, mint a cetuximab, panitumumab, aflibercept, ramucirumab, bevacizumab; a regorafenib, fruquintinib tirozin-kináz gátlókat).

MEGJEGYZÉS: A BRAF V600E, HER2 amplifikáció/mutáció, KRAS G12C mutáció, NTRK gén fúzió, RET fúzióval rendelkező résztvevők kaphattak vagy nem kaphattak releváns célzott terápiát és az sikertelen volt.

• A résztvevőnek archivált formalinban rögzített, paraffinba ágyazott tumor mintát kell benyújtania, amelyet a szűrés előtt 5 éven belül gyűjtöttek. Ha az archivált minták nem állnak rendelkezésre, alternatív minták, mint a vastagbél endoszkópiás biopszia, elfogadhatók.

MEGJEGYZÉS: Azoknak a résztvevőknek, akik beleegyeznek az exploratív biomarker vizsgálatba, friss biopszia minta szükséges a szűrési és kezelési időszak alatt. Kivételek adhatók, ha a tumor szövetet specifikus körülmények miatt nem lehet beszerezni.

• A tumor szöveteket pMMR-ként azonosították immunhisztokémiai (IHC) módszerrel vagy nonMSI-H-ként polimeráz láncreakció (PCR) segítségével (13. függelék).
• ECOG teljesítmény állapot 0 vagy 1.

• Megfelelő hematológiai és end-szerv funkció, amelyet a vizsgálati beavatkozás első adagjától 7 napon belül nyert laboratóriumi adatok határoznak meg:

  1. Abszolút neutrofil szám ≥1,5 × 109/L (1500/µL) granulocita kolónia stimuláló faktor támogatás nélkül.
  2. Lymphocyta szám >0,5 × 109/L (500/µL).
  3. Trombocyta szám >100 × 109/L (100 000/µL), transzfúzió nélkül.
  4. Hemoglobin >90 g/L (9 g/dL), a résztvevők transzfúziót kaphatnak ennek a kritériumnak a teljesítésére.
  5. AST, ALT és ALP <2,5 × ULN (májáttétek esetén ≤5 × ULN kell, hogy legyen).
  6. Teljes szérum bilirubin <1,5 × ULN (<3 × ULN dokumentált Gilbert szindróma [konjugálatlan hyperbilirubinemia] vagy alapvonali májáttétek jelenlétében).
  7. Kreatinin clearance >60 mL/perc.
  8. Szérum albumin ≥30 g/L (3 g/dL).
  9. Nemzetközi normalizált arány (INR) vagy aktivált parciális tromboplasztin idő (aPTT) <1,5 × ULN.
  10. Vizelet tesztcsík proteinuria ≤2+ (a vizsgálati beavatkozás első adagjától hét napon belül).
• Bármely akut, klinikailag jelentős kezeléssel kapcsolatos toxicitás feloldódása Grade ≤1-re a vizsgálatba lépés előtt, kivéve Grade ≤2 kemoterápiával kapcsolatos perifériás neuropathiát vagy bármilyen Grade hajhullást.
• A résztvevőnek negatív tesztet kell mutatnia Hepatitis B felületi antigénre (HBsAg), Hepatitis C antitestre vagy humán immunhiány vírus (HIV) antitestre.

MEGJEGYZÉS: Az aktív hepatitis B vírus (HBV) fertőzéssel rendelkező résztvevők jogosultak a vizsgálatra, ha a következők érvényesek: HBV deoxiribonukleinsav (DNS) <500 IU/mL a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt 28 napon belül, és anti-HBV kezelés (helyi szabvány szerint, pl. entecavir) legalább 14 napig a vizsgálatba lépés előtt és hajlandóság a kezelés folytatására a vizsgálat időtartama alatt. A pozitív hepatitis C vírus (HCV) tesztel rendelkező résztvevők jogosultak a vizsgálatra, ha antivirális terápiájukat a vizsgálatba lépés előtt befejezték.

• A résztvevők vagy résztvevő partnerek fogamzásgátló használatának következetesnek kell lennie a helyi előírásokkal a klinikai vizsgálatokban résztvevők fogamzásgátlási módszereivel kapcsolatban.

MEGJEGYZÉS: A szexuális absztinencia megbízhatóságát a férfi és/vagy női bevonási jogosultságnál értékelni kell a klinikai vizsgálat időtartamához és a résztvevő preferált és szokásos életmódjához viszonyítva. Periodikus absztinencia (pl. naptár, ovuláció, szimptotermális vagy ovuláció utáni módszerek) és kihúzás nem elfogadható fogamzásgátlási módszerek.

Férfi résztvevők:

Egy férfi résztvevőnek bele kell egyeznie, hogy nagy hatékonyságú fogamzásgátlást alkalmaz, ahogyan ez a protokoll 4. függelékében részletesen szerepel, a beavatkozási időszak alatt és legalább 90 napig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után, és tartózkodik a sperma adományozástól ezen időszak alatt.

Női résztvevők:

Egy női résztvevő jogosult a részvételre, ha nem terhes (lásd 4. függelék), nem szoptat, és legalább egy a következő feltételek közül érvényes:

o Nem CBP résztvevő, ahogyan azt a 4. függelék és az alábbiak definiálják: sebészi úton steril (dokumentált histerectomia, kétoldali salpingectomia vagy kétoldali ovariectomia, amelyet a résztvevő orvosi feljegyzéseinek, orvosi vizsgálatának vagy orvosi történet interjújának áttekintése igazol), vagy postmenopausális (definiálva, hogy 12 hónapja nincs menstruáció) alternatív orvosi ok nélkül, folliculus stimuláló hormon (FSH) szint a postmenopausális tartományban ≥1 év.

VAGY

o Egy CBP résztvevő, aki beleegyezik, hogy követi a 4. függelékben található fogamzásgátlási iránymutatást a beavatkozási időszak alatt és legalább 180 napig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után.

- A résztvevő képes aláírni a tájékozott beleegyezést, ahogyan azt az 1. függelék, 10.1.3 szakasza leírja, ami magában foglalja a tájékozott beleegyezési űrlap (ICF) és ebben a protokollban felsorolt követelmények és korlátozások betartását.

Kizárási kritériumok:

• Leptomeningealis betegség előzménye.
• Aktív vagy előzmény autoimmun betegség vagy immunhiány, beleértve, de nem kizárólagosan, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, szisztémás lupus erythematosus, reumatoid arthritis, psoriás arthritis, gyulladásos bélbetegség, antifoszfolipid antitest szindróma, Wegener granulomatosis, Sjögren szindróma, Guillain-Barré szindróma, multiplex sclerosis vagy ankylosáló spondylitis.

KIVÉTELEK:

• A következő állapotokkal rendelkező résztvevők jogosultak a vizsgálatra: autoimmun kapcsolódó hypothyreosis pajzsmirigy pótló hormonon jogosultak a vizsgálatra. Kontrollált 1-es típusú diabetes mellitusban szenvedő résztvevők, akik inzulin rendszeren vannak, jogosultak a vizsgálatra.

• Eczemával, pszoriázissal, lichen simplex chronicussal vagy vitiligóval rendelkező résztvevők csak bőrnyilvános megnyilvánulásokkal (pl. pszoriás arthritisben szenvedő résztvevők ki vannak zárva) jogosultak a vizsgálatra, feltéve, hogy minden következő feltétel teljesül: 1. A kiütésnek <10%-át kell fednie a testfelszínnek 2. A betegség jól kontrollált az alapvonalon és csak alacsony hatóerejű topikális kortikoszteroidokat igényel 3. Nincs előfordulása a mögöttes állapot akut exacerbációjának, amely psoralen plusz ultraibolya A sugárzást, metotrexátot, retinoidokat, biológiai agenseket, orális calcineurin gátlókat vagy nagy hatóerejű vagy orális kortikoszteroidokat igényelt az előző 12 hónapban.

  • Idiopathiás tüdőfibrosis, organizálódó pneumonia (pl. bronchiolitis obliterans), gyógyszer-indukált pneumonitis vagy idiopathiás pneumonitis előzménye, vagy aktív pneumonitis bizonyítéka a szűrési mellkas számítógépes tomográfiás (CT) felvételen.

KIVÉTELEK:

o A sugárterápiás pneumonitis előzménye a sugárzási mezőben (fibrosis) megengedett.

• Aktív tuberkulózis.
• Jelentős cardiovascularis betegség (mint New York Heart Association II. osztályú vagy nagyobb szívbetegség, myocardialis infarctus vagy cerebrovascularis baleset) a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt három hónapon belül, instabil arrhythmia vagy instabil angina pectoris.

MEGJEGYZÉS: A résztvevők nem jogosultak a vizsgálatra, ha rendelkeznek vagy vannak

1. Jelentős alapvonali QT/QTc intervallum meghosszabbodás (pl. ismételt demonstráció QTc intervallum >450 milliszekundum).
2. További kockázati tényezők előzménye a torsades de pointes-hez (pl. szívelégtelenség, hypokalaemia, Long QT Szindróma családi előzmény).

3. Egyidejű gyógyszerek használata, amelyek meghosszabbítják a QT/QTc intervallumot. - Fő sebészi eljárás, diagnózison kívül, a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt négy héten belül, vagy fő sebészi eljárás szükségességének előrejelzése a vizsgálat alatt.

   • Malignoma előzmény CRC-n kívül a szűrés előtt öt éven belül.

KIVÉTELEK:

o A résztvevők malignomákkal, amelyeknek elhanyagolható a metasztázis vagy halál kockázata (pl. 5 éves OS arány >90%), mint megfelelően kezelt méhnyak carcinoma in situ, nem melanóma bőrcarcinoma, lokalizált prosztatarák, ductalis carcinoma in situ vagy I. stádiumú méhrák, jogosultak a vizsgálatra.

- Súlyos fertőzés a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt négy héten belül, beleértve, de nem kizárólagosan, kórházi kezelés fertőzés komplikációi miatt, bacteraemia vagy súlyos pneumonia.

- Bármely más betegség, anyagcsere-zavar, fizikális vizsgálati lelet vagy klinikai laboratóriumi lelet, amely ellenjavallja a vizsgálati gyógyszer használatát, befolyásolhatja az eredmények értelmezését, vagy magas kockázatnak teheti ki a résztvevőt a kezelési komplikációktól.

- Súlyos allergás anafilaxiás reakciók előzménye kimerikus vagy humanizált antitestekhez vagy fúziós fehérjékhez.

• Ismert érzékenység kínai hörcsög petesejt termékekre vagy a tislelizumab vagy bevacizumab formuláció bármely összetevőjére.
• A résztvevő szoptat, pozitív szérum terhességi tesztet mutat a Szűrési Látogatáskor, vagy tervez terhességet a vizsgálati beavatkozás alatt vagy legalább 120 napig a vizsgálati beavatkozás utolsó adagja után.
• Tünetes, kezeletlen vagy aktívan progresszáló CNS áttétek.

MEGJEGYZÉS: Aszimptomatikus résztvevők kezelt CNS léziókkal jogosultak, feltéve, hogy minden következő kritérium teljesül:

• Mérhető betegség, RECIST 1.1 verzió szerint.
• Jelen kell lennie a CNS-en kívül.
• A résztvevőnek nincs intracraniális vérzés vagy gerincvelői vérzés előzménye.
• Nincs bizonyíték interim progresszióra a CNS-irányított terápia befejezése és a vizsgálati beavatkozás kezdete között.
• A résztvevő nem esett át sztereotaxiás sugárterápián a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt hét napon belül, teljes agyi sugárterápián a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt 14 napon belül, neurosebészi reszekción a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt 28 napon belül.
• A résztvevőnek nincs folyamatos igénye kortikoszteroidokra CNS betegség terápiájához.

MEGJEGYZÉS: Anticonvulzív terápia stabil dózison megengedett. Aszimptomatikus résztvevők újonnan észlelt CNS áttétekkel a szűréskor jogosultak a vizsgálatra sugárterápia vagy sebészet után, a szűrési agyi szkán ismétlésére nincs szükség.

• Kontrollálatlan tumorral kapcsolatos fájdalom:

1. A fájdalomcsillapító gyógyszert igénylő résztvevőknek stabil rendszeren kell lenniük a vizsgálatba lépéskor.
2. Tünetes léziók (pl. csontáttétek vagy ideg kompressziót okozó áttétek), amelyek palliatív sugárterápiára alkalmasak, kezelni kell a bevonás előtt. A résztvevőknek fel kell épülniük a sugárzás hatásaiból. Nincs szükséges minimális felépülési időszak.

3. Aszimptomatikus metastatikus léziók, amelyek valószínűleg funkcionális deficitokat vagy kezelhetetlen fájdalmat okoznának további növekedéssel (pl. jelenleg nem gerincvelői kompresszióval társuló epidurális áttét), megfontolandók lokális-regionális terápiára, ha megfelelő a bevonás előtt.

   • Kontrollálatlan pleurális effúzió, pericardialis effúzió vagy ascites, amely ismétlődő drenázs eljárásokat igényel (havonta egyszer vagy gyakrabban).
   • Bármely vizsgálati terápia kezelése a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt 28 napon belül.
   • A következő gyógyszeres vagy növényi agensek kezelése a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt 14 napon belül:

1. Ismerten közepes vagy erős CYP3A4 gátlók vagy indukálók (9. függelék).

2. Ismerten érzékeny vagy keskeny terápiás indexű szubsztrátumok CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 vagy CYP2C19-hez (10. függelék).

   - Előző kezelés bármely immunterápiás agenssel, beleértve CD137 agonistákat vagy immun checkpoint blokád terápiákat (mint anti-cytotoxikus T-lymphocyte-associated antigen-4 [anti-CTLA-4], anti-PD-1 és anti-PD-L1 terápiás antitestek) és tapasztalt betegség progresszió.

   • Szisztémás immunosuppresszív gyógyszer kezelése (beleértve, de nem kizárólagosan, kortikoszteroidokat, ciklofoszfamidot, azatioprint, metotrexátot, thalidomidet és antitumor necrosis faktor agenseket) a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt két héten belül, vagy szisztémás immunosuppresszív gyógyszer szükségességének előrejelzése a vizsgálati beavatkozás alatt.

   MEGJEGYZÉS: Azok a résztvevők, akik akut, alacsony dózisú szisztémás immunosuppresszáns gyógyszert kaptak vagy egyszeri pulzus dózisú szisztémás immunosuppresszáns gyógyszert (pl. 48 órás kortikoszteroid kontraszt allergiához), jogosultak a vizsgálatra, miután az Orvosi Monitor jóváhagyását megkapták.

   - Megfelelően nem kontrollált arteriás hypertonia (definiálva szisztolés vérnyomás >150 mmHg és/vagy diasztolés vérnyomás >100 mmHg), két ülésen három vérnyomás leolvasás átlagán alapulóan.

   MEGJEGYZÉS: Anti-hypertoniás terápia ezen paraméterek elérésére megengedett.

   - Előzmény hypertoniás krízis vagy hypertoniás encephalopathia.

   - Jelentős vascularis betegség (pl. aortaaneurizma, amely sebészi javítást igényel vagy recent perifériás arteriális thrombusis) a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt hat hónapon belül.

   - Hemoptysis előzmény (>2,5 mL élénk vörös vér epizódonként) a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt egy hónapon belül.

   - Vérzékenység hajlama vagy jelentős coagulopathia bizonyítéka (terápiás anticoaguláció hiányában).

   - Jelenlegi vagy recent (a vizsgálati beavatkozás első adagjától tíz napon belül) aszpirin használat (>325 mg/nap) vagy kezelés dipyridamollal, ticlopidinnel, clopidogrelell és cilostazollal.

   - Jelenlegi vagy recent (a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt tíz napon belül) teljes dózisú orális vagy parenterális anticoagulánsok vagy thrombolitikus agensek használata terápiás (szemben a profilaktikus) célra.

   MEGJEGYZÉS: Megengedett direkt orális anticoagulánsok profilaxishoz: apixaban, edoxaban, rivaroxaban és dabigatran. A résztvevőknek nem szabad más anticoagulánst használniuk profilaxishoz. A K-vitamin antagonistákat, mint a warfarin, szedő résztvevők nem jogosultak a vizsgálatra.

   - Mag biopszia vagy egyéb kisebb sebészi eljárás, kizárva vascularis hozzáférés eszköz elhelyezését, a vizsgálati beavatkozás első adagjától három napon belül.

   - Has- vagy légcső-nyelőcső fistula, GI perforáció vagy intra-abdominalis abscessus előzménye a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt hat hónapon belül.

   - Bélobstrukció előzménye és/vagy klinikai jelei vagy tünetei GI obstrukciónak, beleértve a sub-okkluzív betegséget az alapbetegséghez kapcsolódóan vagy szükség rutin parenterális hidrációra, parenterális táplálásra vagy cső táplálásra a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt hat hónapon belül.

   MEGJEGYZÉS: A sub-/okkluzív szindróma/bélobstrukció jelei/tünetei a kezdeti diagnózis idején rendelkező résztvevők bevonhatók, ha definitív (sebészi) kezelést kaptak a tünetek feloldására.

   - Hasüregi szabad levegő bizonyítéka, amelyet nem magyaráz paracentesis vagy recent sebészi eljárás.

   • Súlyos, nem gyógyuló vagy dehiszkáló seb, aktív fekély vagy kezeletlen csonttörés.
   • Metasztatikus betegség, amely fő légutakat vagy erek érint vagy középen elhelyezkedő mediastinalis tumor tömegek nagy térfogatú (<30 mm a carinától).
   • Intra-abdominalis gyulladásos folyamat előzménye a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt 6 hónapon belül, beleértve, de nem kizárólagosan, peptikus fekély betegség, diverticulitis vagy colitis.
   • Gyógyító sugárterápia a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt 28 napon belül és has/medence sugárterápia a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt 60 napon belül, kivéve palliatív sugárterápia csontláziókhoz a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt hét napon belül.
   • Fő sebészi eljárás, nyitott biopszia vagy jelentős traumás sérülés a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt 28 napon belül, vagy hasi sebészet, hasi beavatkozások vagy jelentős hasi traumás sérülés a vizsgálati beavatkozás kezdete előtt 60 napon belül vagy fő sebészi eljárás szükségességének előrejelzése a vizsgálat során vagy nem felépülés bármely ilyen eljárás mellékhatásaiból.
   • Krónikus napi kezelés nem szteroid gyulladáscsökkentő gyógyszerrel (NSAID). MEGJEGYZÉS: Az NSAID-ok alkalmi használata orvosi állapotok, mint fejfájás vagy láz, tüneti enyhítésére megengedett. Ha a Vizsgálóvezetőnek specifikus megfontolásai vannak az NSAID-ok fájdalomkezelésre történő használatával kapcsolatban, azt esetenként meg kell vitatni a Szponzorral.
   • A résztvevő nem tudja lenyelni az orális gyógyszereket vagy GI betegsége van, amely klinikailag jelentősen befolyásolhatja az ABT-301 felszívódását (pl. krónikus hasmenés malabszorpcióval).