Uno studio di ABT-301 più Tislelizumab con Bevacizumab in pMMR/Non-MSI-H localmente avanzato o mCRC

Criteri di inclusione:

• Il partecipante deve avere ≥18 anni al momento della firma del consenso informato.
• Partecipante con CRC avanzato/recidivante istologicamente confermato pMMR/non-MSI-H con almeno una lesione misurabile, secondo RECIST versione 1.1.
• Il partecipante deve aver ricevuto ≥2 linee di terapia sistemica precedente (inclusi ma non limitati a agenti chemioterapici come 5-fluorouracile, oxaliplatino, irinotecano; il partecipante può o non aver ricevuto agenti biologici come cetuximab, panitumumab, aflibercept, ramucirumab, bevacizumab; inibitori della tirosin chinasi come regorafenib, fruquintinib).

NOTA: I partecipanti con mutazione BRAF V600E, amplificazione/mutazione HER2, mutazione KRAS G12C, fusione genica NTRK, fusione RET, possono o non aver ricevuto terapia mirata rilevante e aver fallito.

• Il partecipante deve sottomettere un campione tumorale archivistico in formalina, incluso in paraffina, raccolto entro 5 anni prima dello screening. Se i campioni archivistici non sono disponibili, campioni alternativi, come biopsia endoscopica del colon, sono accettabili.

NOTA: Per i partecipanti che acconsentono a partecipare allo studio esplorativo sui biomarcatori, è richiesto un campione di biopsia fresco durante i periodi di screening e trattamento. Possono essere concesse eccezioni se il tessuto tumorale non può essere ottenuto a causa di circostanze specifiche.

• I tessuti tumorali sono stati identificati come pMMR mediante metodo di immunoistochimica (IHC) o non-MSI-H mediante reazione a catena della polimerasi (PCR) (Appendice 13).
• Stato di Performance ECOG 0 o 1.

• Funzione ematologica e d'organo adeguata, definita dai dati di laboratorio ottenuti entro 7 giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio:

  1. Conteggio assoluto dei neutrofili ≥1,5 × 10⁹/L (1500/μL) senza supporto di fattore stimolante le colonie di granulociti.
  2. Conteggio dei linfociti >0,5 × 10⁹/L (500/μL).
  3. Conteggio delle piastrine >100 × 10⁹/L (100.000/μL), senza trasfusione.
  4. Emoglobina >90 g/L (9 g/dL), i partecipanti possono essere trasfusi per soddisfare questo criterio.
  5. AST, ALT e ALP <2,5 × ULN (devono essere ≤5 × ULN per i partecipanti con metastasi epatiche).
  6. Bilirubina sierica totale <1,5 × ULN (<3 × ULN in presenza di sindrome di Gilbert documentata [iperbilirubinemia non coniugata] o metastasi epatiche al basale).
  7. Clearance della creatinina >60 mL/min.
  8. Albumina sierica ≥30 g/L (3 g/dL).
  9. Rapporto internazionale normalizzato (INR) o tempo di tromboplastina parziale attivato (aPTT) <1,5 × ULN.
  10. Striscia reattiva delle urine per proteinuria ≤2+ (entro sette giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio).
• Risoluzione di qualsiasi tossicità acuta, clinicamente significativa correlata al trattamento precedente a Grado ≤1 prima dell'ingresso nello studio, ad eccezione di neuropatia periferica correlata alla chemioterapia di Grado ≤2 o qualsiasi Grado di alopecia.
• Il partecipante deve avere un test negativo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg), anticorpi dell'epatite C o anticorpi del virus dell'immunodeficienza umana (HIV).

NOTA: I partecipanti con infezione attiva da virus dell'epatite B (HBV) sono eleggibili per lo studio se si applica quanto segue: DNA dell'HBV <500 UI/mL entro 28 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio, e trattamento anti-HBV (secondo lo standard locale di cura, ad esempio entecavir) per un minimo di 14 giorni prima dell'ingresso nello studio e disponibilità a continuare il trattamento per la durata dello studio. I partecipanti con test positivo per il virus dell'epatite C (HCV) sono eleggibili per lo studio se completano la terapia antivirale prima dell'ingresso nello studio.

• L'uso di contraccettivi da parte dei partecipanti o dei partner dei partecipanti deve essere conforme alle normative locali riguardanti i metodi di contraccezione per coloro che partecipano a studi clinici.

NOTA: L'affidabilità dell'astinenza sessuale per l'eleggibilità all'arruolamento maschile e/o femminile deve essere valutata in relazione alla durata dello studio clinico e allo stile di vita preferito e abituale del partecipante. L'astinenza periodica (ad esempio, metodi del calendario, dell'ovulazione, sintotermico o post-ovulazione) e il coito interrotto non sono metodi di contraccezione accettabili.

Partecipanti Maschi:

Un partecipante maschio deve accettare di utilizzare una contraccezione altamente efficace come dettagliato nell'Appendice 4 di questo protocollo durante il periodo di intervento e per almeno 90 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio e astenersi dalla donazione di sperma durante questo periodo.

Partecipanti Femmine:

Una partecipante femmina è eleggibile a partecipare se non è incinta (vedi Appendice 4), non allatta al seno e almeno una delle seguenti condizioni si applica:

o Non è una partecipante CBP come definito nell'Appendice 4 e di seguito: sterile chirurgicamente (isterectomia documentata, salpingectomia bilaterale o ovariectomia bilaterale confermata dalla revisione delle cartelle cliniche della partecipante, esame medico o colloquio anamnestico), o in postmenopausa (definita come assenza di mestruazioni per 12 mesi) senza una causa medica alternativa con livello di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale ≥1 anno.

OPPURE

o Una partecipante CBP che accetta di seguire le linee guida contraccettive nell'Appendice 4 durante il periodo di intervento e per almeno 180 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.

- Il partecipante è in grado di fornire un consenso informato firmato come descritto nell'Appendice 1, Sezione 10.1.3 che include il rispetto dei requisiti e delle restrizioni elencati nel modulo di consenso informato (ICF) e in questo protocollo.

Criteri di esclusione:

• Storia di malattia leptomeningea.
• Malattia autoimmune o immunodeficienza attiva o storia di, inclusi, ma non limitati a, miastenia grave, miosite, epatite autoimmune, lupus eritematoso sistemico, artrite reumatoide, artrite psoriasica, malattia infiammatoria intestinale, sindrome da anticorpi antifosfolipidi, granulomatosi di Wegener, sindrome di Sjögren, sindrome di Guillain-Barré, sclerosi multipla, o spondilite anchilosante.

ECCEZIONI:

• I partecipanti con le seguenti condizioni sono eleggibili per lo studio: ipotiroidismo autoimmune correlato in terapia ormonale sostitutiva sono eleggibili per lo studio. Partecipanti con diabete mellito di tipo 1 controllato che sono in regime insulinico sono eleggibili per lo studio.

• Partecipanti con eczema, psoriasi, lichen simplex chronicus o vitiligine con manifestazioni dermatologiche solo (ad esempio, partecipanti con artrite psoriasica sono esclusi) sono eleggibili per lo studio purché tutte le seguenti condizioni siano soddisfatte: 1. L'eruzione deve coprire <10% della superficie corporea 2. La malattia è ben controllata al basale e richiede solo corticosteroidi topici a bassa potenza 3. Nessuna occorrenza di esacerbazioni acute della condizione sottostante che richiedano radiazioni psoralene più ultravioletto A, metotrexato, retinoidi, agenti biologici, inibitori orali della calcineurina, o corticosteroidi ad alta potenza o orali entro i precedenti 12 mesi.

  • Storia di fibrosi polmonare idiopatica, polmonite organizzativa (ad esempio, bronchiolite obliterante), polmonite da farmaci, o polmonite idiopatica, o evidenza di polmonite attiva alla TAC toracica di screening.

ECCEZIONI:

o Storia di polmonite da radiazioni nel campo di radiazione (fibrosi) è permessa.

• Tubercolosi attiva.
• Malattia cardiovascolare significativa (come malattia cardiaca di Classe II o maggiore della New York Heart Association, infarto miocardico, o ictus cerebrovascolare) entro tre mesi prima dell'inizio dell'intervento dello studio, aritmia instabile, o angina instabile.

NOTA: I partecipanti non sono eleggibili per lo studio se hanno o sono

1. Un prolungamento marcato dell'intervallo QT/QTc al basale (ad esempio, dimostrazione ripetuta di un intervallo QTc >450 millisecondi).
2. Una storia di ulteriori fattori di rischio per torsioni di punta (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di Sindrome del QT Lungo).

3. Utilizzo di farmaci concomitanti che prolungano l'intervallo QT/QTc. - Procedura chirurgica maggiore, diversa dalla diagnosi, entro quattro settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio, o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante lo studio.

   • Storia di malignità diversa dal CRC entro cinque anni prima dello screening.

   ECCEZIONI:

   o Partecipanti con malignità con un rischio trascurabile di metastasi o morte (ad esempio, tasso di OS a 5 anni >90%), come carcinoma in situ della cervice adeguatamente trattato, carcinoma cutaneo non melanoma, cancro alla prostata localizzato, carcinoma duttale in situ, o cancro uterino di Stadio I, sono eleggibili per lo studio.

   - Infezione grave entro quattro settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio, inclusi, ma non limitati a, ospedalizzazione per complicanze dell'infezione, batteriemia, o polmonite grave.

   - Qualsiasi altra malattia, disfunzione metabolica, reperto dell'esame fisico, o reperto di laboratorio clinico che controindichi l'uso di un farmaco sperimentale, possa influenzare l'interpretazione dei risultati, o possa rendere il partecipante ad alto rischio da complicanze del trattamento.

   - Storia di reazioni allergiche anafilattiche gravi ad anticorpi chimerici o umanizzati o proteine di fusione.

   • Ipersensibilità nota ai prodotti cellulari di hamster cinese o a qualsiasi componente della formulazione di tislelizumab o bevacizumab.
   • La partecipante allatta al seno, ha un test di gravidanza sierologico positivo alla Visita di Screening, o sta pianificando una gravidanza durante l'intervento dello studio o entro almeno 120 giorni dopo l'ultima dose dell'intervento dello studio.
   • Metastasi CNS sintomatiche, non trattate, o in progressione attiva.

   NOTA: Partecipanti asintomatici con lesioni CNS trattate sono eleggibili, purché tutti i seguenti criteri siano soddisfatti:

   • Malattia misurabile, secondo RECIST versione 1.1.
   • Deve essere presente al di fuori del CNS.
   • Il partecipante non ha storia di emorragia intracranica o emorragia del midollo spinale.
   • Non c'è evidenza di progressione intermedia tra il completamento della terapia diretta al CNS e l'inizio dell'intervento dello studio.
   • Il partecipante non ha subito radioterapia stereotassica entro sette giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio, radioterapia cerebrale totale entro 14 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio, resezione neurochirurgica entro 28 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
   • Il partecipante non ha un requisito continuo di corticosteroidi come terapia per la malattia CNS.

   NOTA: È permessa la terapia anticonvulsivante a dose stabile. Partecipanti asintomatici con metastasi CNS rilevate nuovamente allo screening sono eleggibili per lo studio dopo aver ricevuto radioterapia o chirurgia, senza necessità di ripetere la scansione cerebrale di screening.

   • Dolore correlato al tumore non controllato:

1. Partecipanti che richiedono farmaci per il dolore devono essere in un regime stabile all'ingresso nello studio.
2. Lesioni sintomatiche (ad esempio, metastasi ossee o metastasi che causano compressione nervosa) suscettibili di radioterapia palliativa dovrebbero essere trattate prima dell'arruolamento. I partecipanti dovrebbero recuperare dagli effetti delle radiazioni. Non c'è un periodo di recupero minimo richiesto.

3. Lesioni metastatiche asintomatiche che probabilmente causerebbero deficit funzionali o dolore intrattabile con ulteriore crescita (ad esempio, metastasi epidurale non attualmente associata a compressione del midollo spinale) dovrebbero essere considerate per terapia loco-regionale se appropriato prima dell'arruolamento.

   • Versamento pleurico, versamento pericardico, o ascite non controllati che richiedono procedure di drenaggio ricorrenti (una volta al mese o più frequentemente).
   • Trattamento con qualsiasi terapia sperimentale entro 28 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
   • Trattamento con i seguenti agenti farmaceutici o erboristici entro 14 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio:

1. Noti per essere inibitori o induttori moderati o forti di CYP3A4 (Appendice 9).

2. Noti per essere substrati sensibili o a indice terapeutico stretto di CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, o CYP2C19 (Appendice 10).

   - Trattamento precedente con qualsiasi agente immunoterapico, inclusi agonisti CD137 o terapie di blocco dei checkpoint immunitari (come anticorpi terapeutici anti-antigene 4 associato ai linfociti T citotossici [anti-CTLA-4], anti-PD-1 e anti-PD-L1) e ha sperimentato progressione della malattia.

   • Trattamento con farmaci immunosoppressori sistemici (inclusi, ma non limitati a, corticosteroidi, ciclofosfamide, azatioprina, metotrexato, talidomide e agenti anti-fattore di necrosi tumorale) entro due settimane prima dell'inizio dell'intervento dello studio, o anticipazione della necessità di farmaci immunosoppressori sistemici durante l'intervento dello studio.

   NOTA: Partecipanti che hanno ricevuto farmaci immunosoppressori sistemici acuti, a basso dosaggio o una dose pulsante una tantum di farmaci immunosoppressori sistemici (ad esempio, 48 ore di corticosteroidi per un'allergia al mezzo di contrasto) sono eleggibili per lo studio dopo che è stata ottenuta l'approvazione del Monitor Medico.

   - Ipertensione arteriosa non adeguatamente controllata (definita come pressione sanguigna sistolica >150 mmHg e/o pressione sanguigna diastolica >100 mmHg), basata su una media di tre letture della pressione sanguigna in due sessioni.

   NOTA: È consentita la terapia antipertensiva per raggiungere questi parametri.

   - Storia precedente di crisi ipertensiva o encefalopatia ipertensiva.

   - Malattia vascolare significativa (ad esempio, aneurisma aortico che richiede riparazione chirurgica o recente trombosi arteriosa periferica) entro sei mesi prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

   - Storia di emottisi (>2,5 mL di sangue rosso vivo per episodio) entro un mese prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

   - Evidenza di diatesi emorragica o coagulopatia significativa (in assenza di anticoagulazione terapeutica).

   - Uso corrente o recente (entro dieci giorni dalla prima dose dell'intervento dello studio) di aspirina (>325 mg/giorno) o trattamento con dipiridamolo, ticlopidina, clopidogrel e cilostazolo.

   - Uso corrente o recente (entro dieci giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio) di anticoagulanti orali o parenterali a dose piena o agenti trombolitici per scopi terapeutici (al contrario di profilattici).

   NOTA: Anticoagulanti orali diretti consentiti per la profilassi includono apixaban, edoxaban, rivaroxaban e dabigatran. I partecipanti non dovrebbero assumere altri anticoagulanti per la profilassi. Partecipanti che assumono antagonisti della vitamina K, come warfarin, non sono eleggibili per lo studio.

   - Biopsia centrale o altra procedura chirurgica minore, escluso il posizionamento di un dispositivo di accesso vascolare, entro tre giorni prima della prima dose dell'intervento dello studio.

   - Storia di fistola addominale o tracheoesofagea, perforazione GI, o ascesso intra-addominale entro sei mesi prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

   - Storia di ostruzione intestinale e/o segni clinici o sintomi di ostruzione GI inclusa malattia sub-occlusiva correlata alla malattia sottostante o requisito per idratazione parenterale di routine, nutrizione parenterale, o alimentazione tramite sondino entro sei mesi prima dell'inizio dell'intervento dello studio.

   NOTA: Partecipanti con segni/sintomi di sindrome sub-/occlusiva/ostruzione intestinale al momento della diagnosi iniziale possono essere arruolati se hanno ricevuto un trattamento definitivo (chirurgico) per la risoluzione dei sintomi.

   - Evidenza di aria libera addominale che non è spiegata da paracentesi o recente procedura chirurgica.

   • Ferita grave, non guarita o dissecante, ulcera attiva, o frattura ossea non trattata.
   • Malattia metastatica che coinvolge le vie aeree maggiori o i vasi sanguigni o masse tumorali mediastiniche centralizzate di grande volume (<30 mm dalla carena).
   • Storia di processo infiammatorio intra-addominale entro 6 mesi prima dell'inizio dell'intervento dello studio, inclusi ma non limitati a malattia ulcerosa peptica, diverticolite, o colite.
   • Radioterapia curativa entro 28 giorni e radioterapia addominale/pelvica entro 60 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio, eccetto radioterapia palliativa a lesioni ossee entro sette giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio.
   • Procedura chirurgica maggiore, biopsia aperta, o trauma significativo entro 28 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio, o chirurgia addominale, interventi addominali o trauma addominale significativo entro 60 giorni prima dell'inizio dell'intervento dello studio o anticipazione della necessità di una procedura chirurgica maggiore durante il corso dello studio o non recupero dagli effetti collaterali di qualsiasi tale procedura.
   • Trattamento cronico giornaliero con un farmaco antinfiammatorio non steroideo (FANS). NOTA: È consentito l'uso occasionale di FANS per il sollievo sintomatico di condizioni mediche come mal di testa o febbre. Se lo Sperimentatore ha considerazioni specifiche riguardanti l'uso di FANS per la gestione del dolore, dovrebbe essere discusso con lo Sponsor caso per caso.
   • Il partecipante non può deglutire farmaci orali o ha una malattia GI che può influenzare clinicamente in modo significativo l'assorbimento di ABT-301 (ad esempio, diarrea cronica con malassorbimento).