Um Estudo de ABT-301 Mais Tislelizumab Com Bevacizumab em pMMR/Não-MSI-H Localmente Avançado ou mCRC

Critérios de Inclusão:

• O participante deve ter ≥18 anos no momento da assinatura do consentimento informado.
• Participante com CCR avançado/recorrente histologicamente confirmado pMMR/não-MSI-H com pelo menos uma lesão mensurável, de acordo com a RECIST versão 1.1.
• O participante deve ter recebido ≥2 linhas de terapia sistémica prévia (incluindo, mas não se limitando a agentes quimioterápicos de 5-fluorouracilo, oxaliplatina, irinotecano; o participante pode ou não ter recebido agentes biológicos como cetuximab, panitumumab, aflibercepte, ramucirumab, bevacizumab; inibidores da tirosina quinase de regorafenib, fruquintinib).

NOTA: Participantes com mutação BRAF V600E, amplificação/mutação HER2, mutação KRAS G12C, fusão do gene NTRK, fusão RET, podem ou não ter recebido terapia dirigida relevante e falhado.

• O participante deve submeter uma amostra de tumor arquivada fixada em formalina e incluída em parafina, recolhida nos últimos 5 anos antes do rastreio. Se as amostras arquivadas não estiverem disponíveis, amostras alternativas, como biópsia de colonoscopia, são aceitáveis.

NOTA: Para participantes que consentem em participar no estudo exploratório de biomarcadores, é necessária uma amostra de biópsia fresca durante os períodos de rastreio e tratamento. Podem ser concedidas exceções se o tecido tumoral não puder ser obtido devido a circunstâncias específicas.

• Os tecidos tumorais foram identificados como pMMR pelo método de imuno-histoquímica (IHC) ou não-MSI-H por reação em cadeia da polimerase (PCR) (Apêndice 13).
• Estado de Performance ECOG de 0 ou 1.

• Função hematológica e de órgãos-alvo adequada, definida por dados laboratoriais obtidos nos 7 dias anteriores à primeira dose da intervenção do estudo:

  1. Contagem absoluta de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L (1500/μL) sem suporte de fator de estimulação de colónias de granulócitos.
  2. Contagem de linfócitos >0,5 × 10⁹/L (500/μL).
  3. Contagem de plaquetas >100 × 10⁹/L (100.000/μL), sem transfusão.
  4. Hemoglobina >90 g/L (9 g/dL), os participantes podem ser transfundidos para cumprir este critério.
  5. AST, ALT e FA <2,5 × LSN (deve ser ≤5 × LSN para participantes com metástases hepáticas).
  6. Bilirrubina sérica total <1,5 × LSN (<3 × LSN na presença de síndrome de Gilbert documentada [hiperbilirrubinemia não conjugada] ou metástases hepáticas na linha de base).
  7. Clearance de creatinina >60 mL/min.
  8. Albumina sérica ≥30 g/L (3 g/dL).
  9. Razão normalizada internacional (INR) ou tempo de tromboplastina parcial ativado (aPTT) <1,5 × LSN.
  10. Teste de tira reagente para proteinúria ≤2+ (dentro de sete dias antes da primeira dose da intervenção do estudo).
• Resolução de qualquer toxicidade aguda e clinicamente significativa relacionada com o tratamento prévio para Grau ≤1 antes da entrada no estudo, com exceção de neuropatia periférica relacionada com quimioterapia de Grau ≤2 ou qualquer grau de alopécia.
• O participante deve ter um teste negativo para antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg), anticorpo da hepatite C ou anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH).

NOTA: Participantes com infeção ativa pelo vírus da hepatite B (VHB) são elegíveis para o estudo se se aplicar o seguinte: ADN do vírus da hepatite B (VHB) <500 UI/mL dentro de 28 dias antes do início da intervenção do estudo, e tratamento anti-VHB (de acordo com o padrão local de cuidados, por exemplo, entecavir) por um mínimo de 14 dias antes da entrada no estudo e disponibilidade para continuar o tratamento durante a duração do estudo. Participantes com teste positivo para o vírus da hepatite C (VHC) são elegíveis para o estudo se completarem a sua terapia antiviral antes da entrada no estudo.

• O uso de contraceção pelos participantes ou parceiros dos participantes deve ser consistente com os regulamentos locais relativos aos métodos de contraceção para aqueles que participam em estudos clínicos.

NOTA: A fiabilidade da abstinência sexual para elegibilidade de inscrição masculina e/ou feminina precisa de ser avaliada em relação à duração do estudo clínico e ao estilo de vida preferido e habitual do participante. Abstinência periódica (por exemplo, métodos de calendário, ovulação, sintotérmico ou pós-ovulação) e coito interrompido não são métodos aceitáveis de contraceção.

Participantes do Sexo Masculino:

Um participante do sexo masculino deve concordar em usar uma contraceção altamente eficaz, conforme detalhado no Apêndice 4 deste protocolo, durante o período de intervenção e por pelo menos 90 dias após a última dose da intervenção do estudo e abster-se de doar esperma durante este período.

Participantes do Sexo Feminino:

Uma participante do sexo feminino é elegível para participar se não estiver grávida (ver Apêndice 4), não estiver a amamentar e pelo menos uma das seguintes condições se aplicar:

o Não é uma participante CBP, conforme definido no Apêndice 4 e abaixo: esterilizada cirurgicamente (histerectomia documentada, salpingectomia bilateral ou ooforectomia bilateral, confirmada por revisão dos registos médicos do participante, exame médico ou entrevista de história médica), ou pós-menopáusica (definida como ausência de menstruação durante 12 meses) sem causa médica alternativa com nível de hormona folículo-estimulante (FSH) na faixa pós-menopáusica ≥1 ano.

OU

o Uma participante CBP que concorda em seguir a orientação contracetiva no Apêndice 4 durante o período de intervenção e por pelo menos 180 dias após a última dose da intervenção do estudo.

- O participante é capaz de dar consentimento informado assinado, conforme descrito no Apêndice 1, Secção 10.1.3, o que inclui o cumprimento dos requisitos e restrições listados no formulário de consentimento informado (FCI) e neste protocolo.

Critérios de Exclusão:

• História de doença leptomeníngea.
• Doença autoimune ou deficiência imunitária ativa ou história de, incluindo, mas não se limitando a, miastenia gravis, miosite, hepatite autoimune, lúpus eritematoso sistémico, artrite reumatoide, artrite psoriática, doença inflamatória intestinal, síndrome do anticorpo antifosfolípido, granulomatose de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerose múltipla ou espondilite anquilosante.

EXCEÇÕES:

• Participantes com as seguintes condições são elegíveis para o estudo: hipotiroidismo relacionado com autoimunidade em terapia de reposição hormonal da tiroide são elegíveis para o estudo. Participantes com diabetes mellitus tipo 1 controlada que estão num regime de insulina são elegíveis para o estudo.

• Participantes com eczema, psoríase, líquen simples crónico ou vitiligo com manifestações dermatológicas apenas (por exemplo, participantes com artrite psoriática são excluídos) são elegíveis para o estudo desde que todas as seguintes condições sejam cumpridas: 1. A erupção deve cobrir <10% da área de superfície corporal 2. A doença está bem controlada na linha de base e requer apenas corticosteroides tópicos de baixa potência 3. Não ocorreu exacerbação aguda da condição subjacente requerendo radiação psoraleno mais ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inibidores da calcineurina oral ou corticosteroides de alta potência ou orais nos últimos 12 meses.

  • História de fibrose pulmonar idiopática, pneumonia organizativa (por exemplo, bronquiolite obliterante), pneumonite induzida por drogas ou pneumonite idiopática, ou evidência de pneumonite ativa na tomografia computorizada (TC) de tórax de rastreio.

EXCEÇÕES:

o História de pneumonite por radiação no campo de radiação (fibrose) é permitida.

• Tuberculose ativa.
• Doença cardiovascular significativa (como doença cardíaca Classe II ou maior da New York Heart Association, enfarte do miocárdio ou acidente cerebrovascular) dentro de três meses antes do início da intervenção do estudo, arritmia instável ou angina instável.

NOTA: Os participantes não são elegíveis para o estudo se tiverem ou estiverem

1. Um prolongamento marcado do intervalo QT/QTc na linha de base (por exemplo, demonstração repetida de um intervalo QTc >450 milissegundos).
2. Uma história de fatores de risco adicionais para torsades de pointes (por exemplo, insuficiência cardíaca, hipocaliemia, história familiar de Síndrome do QT Longo).

3. Usando medicamentos concomitantes que prolongam o intervalo QT/QTc. - Procedimento cirúrgico maior, exceto para diagnóstico, dentro de quatro semanas antes do início da intervenção do estudo, ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico maior durante o estudo.

   • História de malignidade além do CCR dentro de cinco anos antes do rastreio.

EXCEÇÕES:

o Participantes com malignidades com risco negligenciável de metastização ou morte (por exemplo, taxa de SG a 5 anos >90%), como carcinoma in situ do colo do útero adequadamente tratado, carcinoma de pele não melanoma, cancro da próstata localizado, carcinoma ductal in situ ou cancro do útero em Estádio I, são elegíveis para o estudo.

- Infeção grave dentro de quatro semanas antes do início da intervenção do estudo, incluindo, mas não se limitando a, hospitalização por complicações de infeção, bacteriemia ou pneumonia grave.

- Qualquer outra doença, disfunção metabólica, achado de exame físico ou achado laboratorial clínico que contraindique o uso de um fármaco em investigação, possa afetar a interpretação dos resultados ou possa colocar o participante em alto risco de complicações do tratamento.

- História de reações alérgicas anafiláticas graves a anticorpos quiméricos ou humanizados ou proteínas de fusão.

• Hipersensibilidade conhecida a produtos de células de ovário de hamster chinês ou a qualquer componente da formulação de tislelizumab ou bevacizumab.
• O participante está a amamentar, tem um teste de gravidez sérico positivo na Visita de Rastreio ou planeia engravidar durante a intervenção do estudo ou dentro de pelo menos 120 dias após a última dose da intervenção do estudo.
• Metástases do SNC sintomáticas, não tratadas ou em progressão ativa.

NOTA: Participantes assintomáticos com lesões do SNC tratadas são elegíveis, desde que todos os seguintes critérios sejam cumpridos:

• Doença mensurável, de acordo com a RECIST versão 1.1.
• Deve estar presente fora do SNC.
• O participante não tem história de hemorragia intracraniana ou hemorragia da medula espinhal.
• Não há evidência de progressão intermédia entre a conclusão da terapia dirigida ao SNC e o início da intervenção do estudo.
• O participante não foi submetido a radioterapia estereotáxica dentro de sete dias antes do início da intervenção do estudo, radioterapia de cérebro total dentro de 14 dias antes do início da intervenção do estudo, ressecção neurocirúrgica dentro de 28 dias antes do início da intervenção do estudo.
• O participante não tem necessidade contínua de corticosteroides como terapia para a doença do SNC.

NOTA: É permitida terapia anticonvulsivante em dose estável. Participantes assintomáticos com metástases do SNC recentemente detetadas no rastreio são elegíveis para o estudo após receberem radioterapia ou cirurgia, sem necessidade de repetir a tomografia cerebral de rastreio.

• Dor relacionada com tumor não controlada:

1. Participantes que requerem medicação para a dor devem estar num regime estável na entrada no estudo.
2. Lesões sintomáticas (por exemplo, metástases ósseas ou metástases causando compressão nervosa) passíveis de radioterapia paliativa devem ser tratadas antes da inscrição. Os participantes devem recuperar dos efeitos da radiação. Não há um período mínimo de recuperação exigido.

3. Lesões metastáticas assintomáticas que provavelmente causariam défices funcionais ou dor intratável com maior crescimento (por exemplo, metástase epidural que atualmente não está associada a compressão da medula espinhal) devem ser consideradas para terapia locorregional, se apropriado, antes da inscrição.

   • Derrame pleural, derrame pericárdico ou ascite não controlados que requerem procedimentos de drenagem recorrentes (uma vez por mês ou com maior frequência).
   • Tratamento com qualquer terapia em investigação dentro de 28 dias antes do início da intervenção do estudo.
   • Tratamento com os seguintes agentes farmacêuticos ou fitoterápicos dentro de 14 dias antes do início da intervenção do estudo:

1. Conhecidos por serem inibidores ou indutores moderados ou fortes do CYP3A4 (Apêndice 9).

2. Conhecidos por serem substratos sensíveis ou de índice terapêutico estreito do CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 ou CYP2C19 (Apêndice 10). - Tratamento prévio com qualquer agente de imunoterapia, incluindo agonistas de CD137 ou terapias de bloqueio de pontos de controlo imunitário (como anticorpos terapêuticos anti-antigénio 4 associado a linfócitos T citotóxicos [anti-CTLA-4], anti-PD-1 e anti-PD-L1) e que tenha experienciado progressão da doença.

   • Tratamento com medicação imunossupressora sistémica (incluindo, mas não se limitando a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida e agentes anti-fator de necrose tumoral) dentro de duas semanas antes do início da intervenção do estudo, ou antecipação da necessidade de medicação imunossupressora sistémica durante a intervenção do estudo.

NOTA: Participantes que receberam medicação imunossupressora sistémica aguda e em baixa dose ou uma dose única pulsada de medicação imunossupressora sistémica (por exemplo, 48 horas de corticosteroides para uma alergia ao contraste) são elegíveis para o estudo após a aprovação do Monitor Médico ter sido obtida.

- Hipertensão arterial não adequadamente controlada (definida como pressão arterial sistólica >150 mmHg e/ou pressão arterial diastólica >100 mmHg), com base na média de três leituras de pressão arterial em duas sessões.

NOTA: É permitida terapia anti-hipertensiva para alcançar estes parâmetros.

- História prévia de crise hipertensiva ou encefalopatia hipertensiva.

- Doença vascular significativa (por exemplo, aneurisma da aorta que requer reparação cirúrgica ou trombose arterial periférica recente) dentro de seis meses antes do início da intervenção do estudo.

- História de hemoptise (>2,5 mL de sangue vermelho vivo por episódio) dentro de um mês antes do início da intervenção do estudo.

- Evidência de diátese hemorrágica ou coagulopatia significativa (na ausência de anticoagulação terapêutica).

- Uso atual ou recente (dentro de dez dias da primeira dose da intervenção do estudo) de aspirina (>325 mg/dia) ou tratamento com dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel e cilostazol.

- Uso atual ou recente (dentro de dez dias antes do início da intervenção do estudo) de anticoagulantes orais ou parentéricos em dose completa ou agentes trombolíticos para fins terapêuticos (em oposição a profiláticos).

NOTA: Anticoagulantes orais diretos permitidos para profilaxia incluem apixabano, edoxabano, rivaroxabano e dabigatrano. Os participantes não devem estar em qualquer outro anticoagulante para profilaxia. Participantes a tomar antagonistas da vitamina K, como a varfarina, não são elegíveis para o estudo.

- Biópsia central ou outro procedimento cirúrgico menor, excluindo a colocação de um dispositivo de acesso vascular, dentro de três dias antes da primeira dose da intervenção do estudo.

- História de fístula abdominal ou traqueoesofágica, perfuração GI ou abcesso intra-abdominal dentro de seis meses antes do início da intervenção do estudo.

- História de obstrução intestinal e/ou sinais clínicos ou sintomas de obstrução GI, incluindo doença suboclusiva relacionada com a doença subjacente ou necessidade de hidratação parentérica de rotina, nutrição parentérica ou alimentação por sonda dentro de seis meses antes do início da intervenção do estudo.

NOTA: Participantes com sinais/sintomas de síndrome sub/oclusiva/obstrução intestinal no momento do diagnóstico inicial podem ser inscritos se tiverem recebido tratamento definitivo (cirúrgico) para resolução dos sintomas.

- Evidência de ar livre abdominal que não seja explicada por paracentese ou procedimento cirúrgico recente.

• Ferida séria, não cicatrizada ou em deiscência, úlcera ativa ou fratura óssea não tratada.
• Doença metastática que envolva vias aéreas principais ou vasos sanguíneos ou massas tumorais mediastinais centrais de grande volume (<30 mm da carina).
• História de processo inflamatório intra-abdominal dentro de 6 meses antes do início da intervenção do estudo, incluindo, mas não se limitando a, doença ulcerosa péptica, diverticulite ou colite.
• Radioterapia curativa dentro de 28 dias e radioterapia abdominal/pélvica dentro de 60 dias antes do início da intervenção do estudo, exceto radioterapia paliativa para lesões ósseas dentro de sete dias antes do início da intervenção do estudo.
• Procedimento cirúrgico maior, biópsia aberta ou lesão traumática significativa dentro de 28 dias antes do início da intervenção do estudo, ou cirurgia abdominal, intervenções abdominais ou lesão traumática abdominal significativa dentro de 60 dias antes do início da intervenção do estudo ou antecipação da necessidade de um procedimento cirúrgico maior durante o curso do estudo ou não recuperação dos efeitos secundários de qualquer tal procedimento.
• Tratamento diário crónico com um fármaco anti-inflamatório não esteroide (AINE). NOTA: É permitido o uso ocasional de AINEs para alívio sintomático de condições médicas como dor de cabeça ou febre. Se o Investigador tiver considerações específicas sobre o uso de AINEs para o controlo da dor, deve ser discutido com o Patrocinador caso a caso.
• O participante não consegue engolir medicação oral ou tem uma doença GI que pode afetar clinicamente de forma significativa a absorção de ABT-301 (por exemplo, diarreia crónica com má absorção).