ABT-301プラスティセリズマブとベバシズマブ併用療法によるpMMR／非MSI-H局所進行または転移性大腸癌に関する研究

対象基準：

• 参加者は、インフォームドコンセント取得時に18歳以上でなければなりません。
• RECIST version 1.1に従って、少なくとも1つの測定可能な病変を有する、pMMR/non-MSI-Hの進行/再発性の組織学的に確認された大腸癌の参加者。
• 参加者は、事前に2ライン以上の全身療法（5-フルオロウラシル、オキサリプラチン、イリノテカンなどの化学療法剤を含むがこれらに限定されない。参加者は、セツキシマブ、パニツムマブ、アフリベルセプト、ラムシルマブ、ベバシズマブなどの生物学的製剤を投与された場合とされていない場合がある。レゴラフェニブ、フルキニチニブなどのチロシンキナーゼ阻害剤）を受けたことがなければなりません。

注記：BRAF V600E、HER2増幅/変異、KRAS G12C変異、NTRK遺伝子融合、RET融合を有する参加者は、関連する標的療法を受けて失敗した場合としていない場合があります。

• 参加者は、スクリーニングの5年以内に収集されたアーカイブのホルマリン固定パラフィン包埋腫瘍標本を提出しなければなりません。アーカイブ標本が利用できない場合、大腸内視鏡生検などの代替サンプルが受け入れられます。

注記：探索的バイオマーカー研究に参加することに同意した参加者には、スクリーニング期間および治療期間中に新鮮生検サンプルが必要です。特定の状況により腫瘍組織が得られない場合、例外が認められることがあります。

• 腫瘍組織は、免疫組織化学法（IHC）によりpMMRと同定された、またはポリメラーゼ連鎖反応（PCR）によりnonMSI-Hと同定されたもの（付録13）。
• ECOG Performance Statusが0または1。

• 研究介入の初回投与7日前以内に得られた検査データにより定義される、適切な血液学的および終末臓器機能：

  1. 好中球絶対数≧1.5×109/L（1500/μL）（顆粒球コロニー刺激因子支持なし）。
  2. リンパ球数＞0.5×109/L（500/μL）。
  3. 血小板数＞100×109/L（100,000/μL）（輸血なし）。
  4. ヘモグロビン＞90 g/L（9 g/dL）、参加者はこの基準を満たすために輸血される場合があります。
  5. AST、ALT、ALP＜2.5×ULN（肝転移を有する参加者は≦5×ULNでなければならない）。
  6. 総血清ビリルビン＜1.5×ULN（文書化されたギルバート症候群［非抱合型高ビリルビン血症］またはベースライン時の肝転移の存在下では＜3×ULN）。
  7. クレアチニンクリアランス＞60 mL/分。
  8. 血清アルブミン≧30 g/L（3 g/dL）。
  9. 国際標準化比（INR）または活性化部分トロンボプラスチン時間（aPTT）＜1.5×ULN。
  10. 尿中蛋白試験紙法≦2+（研究介入の初回投与7日前以内）。
• 研究開始前までに、以前の治療からの急性の臨床的に有意な治療関連毒性がGrade≦1に解消していること。ただし、Grade≦2の化学療法関連末梢神経障害または任意のGradeの脱毛症を除く。
• 参加者は、B型肝炎表面抗原（HBsAg）、C型肝炎抗体、またはヒト免疫不全ウイルス（HIV）抗体の検査が陰性でなければなりません。

注記：活動性B型肝炎ウイルス（HBV）感染を有する参加者は、以下が適用される場合、研究に参加する資格があります：研究介入開始28日前以内にHBVデオキシリボ核酸（DNA）＜500 IU/mL、および研究開始前少なくとも14日間の抗HBV治療（地域の標準治療に従う、例：エンテカビル）を受け、研究期間中も治療を継続する意思があること。C型肝炎ウイルス（HCV）検査が陽性の参加者は、研究開始前に抗ウイルス療法を完了している場合、研究に参加する資格があります。

• 参加者または参加者のパートナーによる避妊の使用は、臨床研究に参加する者の避妊方法に関する地域の規制と一致しなければなりません。

注記：男性および/または女性の登録適格性における性交 abstinence の信頼性は、臨床研究の期間および参加者の好ましい通常の生活様式に関連して評価される必要があります。周期的 abstinence（例：カレンダー法、排卵期法、症状体温法、または排卵後法）および体外射精は、許容される避妊方法ではありません。

男性参加者：

男性参加者は、介入期間中および研究介入の最終投与後少なくとも90日間、本治験薬の付録4に詳細されている高度に効果的な避妊法を使用することに同意し、この期間中に精子提供を控えなければなりません。

女性参加者：

女性参加者は、妊娠していない（付録4参照）、授乳しておらず、かつ以下の条件の少なくとも1つが適用される場合、参加する資格があります：

o 付録4および以下で定義されるCBP参加者ではない：外科的不妊（参加者の医療記録、医学的検査、または病歴聞き取りにより確認された子宮摘出術、両側卵管摘出術、または両側卵巣摘出術の文書化）、または閉経後（12ヶ月間月経なしと定義）で、代替の医学的原因がなく、卵胞刺激ホルモン（FSH）レベルが閉経後範囲≧1年。

または

o 介入期間中および研究介入の最終投与後少なくとも180日間、付録4の避妊ガイダンスに従うことに同意するCBP参加者。

- 参加者は、付録1のセクション10.1.3に記載されているように署名入りのインフォームドコンセントを提供する能力があり、インフォームドコンセントフォーム（ICF）および本治験薬に記載されている要件および制限を遵守すること。

除外基準：

• 髄膜疾患の既往。
• 活動性または既往の自己免疫疾患または免疫不全、以下を含むがこれらに限定されない：重症筋無力症、筋炎、自己免疫性肝炎、全身性エリテマトーデス、関節リウマチ、乾癬性関節炎、炎症性腸疾患、抗リン脂質抗体症候群、ウェゲナー肉芽腫症、シェーグレン症候群、ギラン・バレー症候群、多発性硬化症、または強直性脊椎炎。

例外：

• 以下の状態を有する参加者は、研究に参加する資格があります：甲状腺補充ホルモンによる自己免疫関連甲状腺機能低下症を有する参加者は、研究に参加する資格があります。インスリン療法による制御された1型糖尿病を有する参加者は、研究に参加する資格があります。

• 湿疹、乾癬、単純性苔癬、または白斑で皮膚症状のみを呈する参加者（例：乾癬性関節炎を有する参加者は除外）は、以下の条件すべてが満たされる場合、研究に参加する資格があります：1. 発疹は体表面積の＜10%をカバーしなければならない 2. 疾患はベースライン時点で十分に制御されており、低力価の局所コルチコステロイドのみを必要とする 3. 過去12ヶ月以内に、基礎状態の急性増悪がなく、ソラレン併用紫外線A照射、メトトレキサート、レチノイド、生物学的製剤、経口カルシニューリン阻害剤、または高力価または経口コルチコステロイドを必要としていない。

  • 特発性肺線維症、器質化肺炎（例：閉塞性細気管支炎）、薬剤性肺炎、または特発性肺炎の既往、またはスクリーニング胸部コンピュータ断層撮影（CT）スキャンで活動性肺炎の所見。

例外：

o 放射線野における放射線肺炎の既往（線維症）は許容されます。

• 活動性結核。
• 研究介入開始3ヶ月前以内の有意な心血管疾患（ニューヨーク心臓協会クラスII以上の心疾患、心筋梗塞、または脳血管障害など）、不安定な不整脈、または不安定狭心症。

注記：参加者は、以下を有する場合またはある場合、研究に参加する資格がありません

1. ベースラインのQT/QTc間隔の顕著な延長（例：QTc間隔＞450ミリ秒の反復実証）。
2. トルサード・ド・ポワントの追加リスク因子の既往（例：心不全、低カリウム血症、長QT症候群の家族歴）。

3. QT/QTc間隔を延長する併用薬剤の使用。- 研究介入開始4週間前以内の診断以外の大手術、または研究中に大手術が必要と予測されること。

   • スクリーニング5年前以内の大腸癌以外の悪性腫瘍の既往。

例外：

o 転移または死亡のリスクが無視できる悪性腫瘍（例：5年全生存率＞90%）、例えば適切に治療された子宮頸部上皮内癌、非黒色腫皮膚癌、限局性前立腺癌、乳管上皮内癌、またはステージI子宮癌を有する参加者は、研究に参加する資格があります。

- 研究介入開始4週間前以内の重篤な感染症、以下を含むがこれらに限定されない：感染症の合併症による入院、菌血症、または重篤な肺炎。

- 治験薬の使用を禁忌とする、結果の解釈に影響を与える可能性がある、または治療合併症により参加者が高リスクとなる可能性がある、その他の疾患、代謝機能不全、身体所見、または臨床検査所見。

- キメラまたはヒト化抗体または融合タンパク質に対する重度のアレルギー性アナフィラキシー反応の既往。

• 中華ハムスター卵巣細胞産物またはチセリリズマブまたはベバシズマブ製剤のいずれかの成分に対する既知の過敏症。
• 参加者が授乳中、スクリーニング訪問時に血清妊娠検査が陽性、または研究介入中または研究介入の最終投与後少なくとも120日以内に妊娠を計画していること。
• 症状性、未治療、または積極的に進行中の中枢神経系転移。

注記：治療された中枢神経系病変を有する無症候性参加者は、以下の基準すべてが満たされる場合、参加する資格があります：

• RECIST version 1.1に従って測定可能な疾患。
• 中枢神経系外に存在しなければならない。
• 参加者は、頭蓋内出血または脊髄出血の既往がない。
• 中枢神経系指向療法の完了と研究介入の開始の間に、中間期の進行の証拠がない。
• 参加者は、研究介入開始7日前以内に定位放射線治療、研究介入開始14日前以内に全脳放射線治療、研究介入開始28日前以内に神経外科的切除を受けていない。
• 参加者は、中枢神経系疾患の治療としてコルチコステロイドを継続的に必要としていない。

注記：安定投与量での抗けいれん療法は許容されます。スクリーニング時に新たに検出された中枢神経系転移を有する無症候性参加者は、放射線療法または手術を受けた後、スクリーニング脳スキャンを繰り返す必要なく、研究に参加する資格があります。

• 制御不能な腫瘍関連疼痛：

1. 疼痛薬を必要とする参加者は、研究開始時に安定したレジメンでなければなりません。
2. 緩和放射線療法が可能な症状性病変（例：骨転移または神経圧迫を引き起こす転移）は、登録前に治療されるべきです。参加者は、放射線の影響から回復しているべきです。必要な最小回復期間はありません。

3. さらなる成長により機能障害または難治性疼痛を引き起こす可能性が高い無症候性転移病変（例：現在脊髄圧迫に関連していない硬膜外転移）は、登録前に適切であれば局所療法を検討すべきです。

   • 反復的ドレナージ処置（月1回以上）を必要とする制御不能な胸水、心嚢液、または腹水。
   • 研究介入開始28日前以内のいずれかの治験薬による治療。
   • 研究介入開始14日前以内の以下の医薬品または漢方薬による治療：

1. CYP3A4の中等度または強力な阻害剤または誘導剤として知られているもの（付録9）。

2. CYP3A4、CYP2C8、CYP2C9、またはCYP2C19の感受性または狭い治療域の基質として知られているもの（付録10）。- いずれかの免疫療法剤、CD137作動薬または免疫チェックポイント阻害療法（抗細胞傷害性Tリンパ球関連抗原-4［抗CTLA-4］、抗PD-1、および抗PD-L1治療抗体など）を含む、による事前治療を受け、疾患進行を経験したこと。

   • 研究介入開始2週間前以内の全身性免疫抑制薬（コルチコステロイド、シクロホスファミド、アザチオプリン、メトトレキサート、サリドマイド、および抗腫瘍壊死因子剤を含むがこれらに限定されない）による治療、または研究介入中に全身性免疫抑制薬が必要と予測されること。

注記：急性の低用量全身性免疫抑制薬または一時的パルス投与の全身性免疫抑制薬（例：造影剤アレルギーに対する48時間のコルチコステロイド）を受けた参加者は、医学モニターの承認を得た後、研究に参加する資格があります。

- 不十分に制御された動脈性高血圧（収縮期血圧＞150 mmHgおよび/または拡張期血圧＞100 mmHgと定義）、2回のセッションでの3回の血圧測定の平均に基づく。

注記：これらのパラメータを達成するための降圧療法は許容されます。

- 高血圧緊急症または高血圧性脳症の既往。

- 研究介入開始6ヶ月前以内の有意な血管疾患（例：外科的修復を必要とする大動脈瘤または最近の末梢動脈血栓症）。

- 研究介入開始1ヶ月前以内の喀血の既往（1エピソードあたり＞2.5 mLの鮮紅色血液）。

- 出血素因または有意な凝固障害の証拠（治療的抗凝固療法がない場合）。

- 現在または最近（研究介入の初回投与10日前以内）のアスピリン（＞325 mg/日）の使用、またはジピリダモール、チクロピジン、クロピドグレル、およびシロスタゾールによる治療。

- 現在または最近（研究介入開始10日前以内）の予防的（治療的ではない）目的での全量経口または注射用抗凝固薬または血栓溶解剤の使用。

注記：予防として許容される直接経口抗凝固薬には、アピキサバン、エドキサバン、リバーロキサバン、およびダビガトランが含まれます。参加者は、予防のために他のいずれかの抗凝固薬を服用してはなりません。ワルファリンなどのビタミンK拮抗薬を服用している参加者は、研究に参加する資格がありません。

- 研究介入の初回投与3日前以内の血管アクセスデバイスの留置を除く、コア生検またはその他の小手術。

- 研究介入開始6ヶ月前以内の腹部または気管食道瘻、消化管穿孔、または腹腔内膿瘍の既往。

- 研究介入開始6ヶ月前以内の腸閉塞の既往および/または消化管閉塞の臨床徴候または症状、基礎疾患に関連する亜閉塞性疾患、または定期的な経静脈的水分補給、経静脈的营养、または経管栄養を必要とすること。

注記：初回診断時に亜閉塞/閉塞症候群/腸閉塞の徴候/症状を有する参加者は、症状解決のために確定的（外科的）治療を受けた場合、登録される場合があります。

- 腹腔穿刺または最近の外科的処置で説明されない腹腔内遊離ガスの所見。

• 重篤な、治癒不全または離開創、活動性潰瘍、または未治療の骨折。
• 主気道または血管を侵す転移性疾患、または大量の中心性縦隔腫瘍塊（気管分岐部から＜30 mm）。
• 研究介入開始6ヶ月前以内の腹腔内炎症性プロセスの既往、以下を含むがこれらに限定されない：消化性潰瘍疾患、憩室炎、または大腸炎。
• 研究介入開始28日前以内の根治的放射線療法および研究介入開始60日前以内の腹部/骨盤放射線療法、研究介入開始7日前以内の骨病変への緩和的放射線療法を除く。
• 研究介入開始28日前以内の大手術、開腹生検、または有意な外傷性損傷、または研究介入開始60日前以内の腹部手術、腹部介入または有意な腹部外傷性損傷、または研究中に大手術が必要と予測されること、またはいずれかのそのような処置の副作用からの非回復。
• 非ステロイド性抗炎症薬（NSAID）による日常的治療。注記：頭痛や発熱などの医学的状態の症状緩和のためのNSAIDの時折の使用は許容されます。疼痛管理のためのNSAIDの使用に関して治験責任医師が特定の考慮事項がある場合、ケースバイケースでスポンサーと議論されるべきです。
• 参加者が経口薬を服用できない、またはABT-301の吸収に臨床的に有意に影響を与える可能性のある消化管疾患（例：吸収不良を伴う慢性下痢）を有すること。