pMMR/Non-MSI-H 국소 진행성 또는 전이성 대장암에서 ABT-301 플러스 티슬리주맙과 베바시주맙 병용 요법에 관한 연구

포함 기준:

• 참가자는 정보제공동의서 서명 시 만 18세 이상이어야 합니다.
• RECIST 버전 1.1 기준, pMMR/non-MSI-H 진행성/재발성 조직학적으로 확인된 대장암으로 측정 가능한 병변을 최소 1개 이상 보유한 참가자.
• 참가자는 이전에 2라인 이상의 전신 치료(5-플루오로우라실, 옥살리플라틴, 이리노테칸 등의 화학요법제 포함; 세툭시맙, 파니투무맙, 아플리버셉트, 라무시루맙, 베바시주맙 등의 생물학적 제제를 투여받았거나 받지 않았을 수 있음; 레고라페닙, 프루퀸티닙 등의 티로신 키나제 억제제)를 받았어야 합니다.

참고: BRAF V600E, HER2 증폭/돌연변이, KRAS G12C 돌연변이, NTRK 유전자 융합, RET 융합이 있는 참가자는 관련 표적 치료를 받았거나 받지 않았을 수 있으며 실패했을 수 있습니다.

• 참가자는 선별 5년 이내에 채취된 보관 포르말린 고정, 파라핀 포매 종양 표본을 제출해야 합니다. 보관 표본을 사용할 수 없는 경우, 대장 내시경 생검과 같은 대체 샘플이 허용됩니다.

참고: 탐색적 바이오마커 연구에 참여하기로 동의한 참가자의 경우, 선별 및 치료 기간 동안 신선 생검 샘플이 필요합니다. 특정 상황으로 인해 종양 조직을 얻을 수 없는 경우 예외가 허용될 수 있습니다.

• 종양 조직은 면역조직화학적 분석(IHC) 방법으로 pMMR로 확인되었거나 중합효소연쇄반응(PCR)으로 nonMSI-H로 확인되었습니다(부록 13).
• ECOG 수행 상태 0 또는 1.

• 연구 개입 첫 투여 7일 이내에 얻은 검사실 자료로 정의된 적절한 혈액학적 및 말단 장기 기능:

  1. 과립구 콜로니 자극 인자 지원 없이 절대 호중구 수 ≥1.5 × 10⁹/L (1500/μL).
  2. 림프구 수 >0.5 × 10⁹/L (500/μL).
  3. 혈소판 수 >100 × 10⁹/L (100,000/μL), 수혈 없이.
  4. 혈색소 >90 g/L (9 g/dL), 참가자는 이 기준을 충족하기 위해 수혈받을 수 있습니다.
  5. AST, ALT, ALP <2.5 × ULN (간 전이가 있는 참가자의 경우 반드시 ≤5 × ULN이어야 함).
  6. 총 혈청 빌리루빈 <1.5 × ULN (문서화된 길버트 증후군 [비접합 고빌리루빈혈증] 또는 기준선 시 간 전이가 있는 경우 <3 × ULN).
  7. 크레아티닌 청소율 >60 mL/min.
  8. 혈청 알부민 ≥30 g/L (3 g/dL).
  9. 국제 표준화 비율(INR) 또는 활성화 부분 트롬보플라스틴 시간(aPTT) <1.5 × ULN.
  10. 단백뇨에 대한 요봉 검사 ≤2+ (연구 개입 첫 투여 7일 이내).
• 연구 시작 전에 이전 치료로 인한 모든 급성, 임상적으로 유의한 치료 관련 독성이 등급 ≤1으로 해결되어야 하며, 등급 ≤2의 화학요법 관련 말초 신경병증 또는 모든 등급의 탈모는 제외됩니다.
• 참가자는 B형 간염 표면 항원(HBsAg), C형 간염 항체 또는 인간 면역결핍 바이러스(HIV) 항체 검사에서 음성이어야 합니다.

참고: 활동성 B형 간염 바이러스(HBV) 감염이 있는 참가자는 다음이 적용되는 경우 연구에 적합합니다: 연구 개입 시작 28일 이내 HBV 디옥시리보핵산(DNA) <500 IU/mL, 연구 시작 최소 14일 전부터 항-HBV 치료(현지 표준 치료에 따름, 예: 엔테카비르)를 받고 연구 기간 동안 치료를 계속할 의사가 있는 경우. C형 간염 바이러스(HCV) 검사 양성인 참가자는 연구 시작 전 항바이러스 치료를 완료한 경우 연구에 적합합니다.

• 참가자 또는 참가자 배우자의 피임약 사용은 임상 연구에 참여하는 자를 위한 피임 방법에 관한 현지 규정과 일치해야 합니다.

참고: 성적 금욕의 신뢰성은 남성 및/또는 여성 등록 자격에 대해 임상 연구 기간과 참가자의 선호 및 일상적인 생활 방식과 관련하여 평가되어야 합니다. 주기적 금욕(예: 달력법, 배란법, 증상체온법, 배란 후법) 및 사출 중단은 허용되는 피임 방법이 아닙니다.

남성 참가자:

남성 참가자는 개입 기간 동안 및 연구 개입 마지막 투여 후 최소 90일 동안 이 프로토콜 부록 4에 상세히 명시된 바와 같이 고효율 피임법을 사용하기로 동의하고 이 기간 동안 정자 기부를 삼가야 합니다.

여성 참가자:

여성 참가자는 임신하지 않았고(부록 4 참조), 수유 중이 아니며, 다음 조건 중 적어도 하나를 충족하는 경우 연구에 참여할 수 있습니다:

o 부록 4 및 아래에 정의된 대로 CBP 참가자가 아닌 경우: 외과적 불임(참가자의 의무 기록 검토, 의학 검사 또는 병력 면담으로 확인된 자궁적출술, 양측 난관절제술 또는 양측 난소절제술), 또는 폐경(12개월 동안 월경 없음으로 정의)으로 대체 의학적 원인이 없고 난포자극호르몬(FSH) 수치가 폐경 범위에 있으며 ≥1년.

또는

o CBP 참가자로, 개입 기간 동안 및 연구 개입 마지막 투여 후 최소 180일 동안 부록 4의 피임 지침을 따르기로 동의하는 경우.

- 참가자는 부록 1, 섹션 10.1.3에 설명된 대로 서명된 정보제공동의서를 제공할 수 있어야 하며, 이는 정보제공동의서(ICF) 및 이 프로토콜에 나열된 요구 사항 및 제한 사항을 준수하는 것을 포함합니다.

제외 기준:

• 연수막 질환 병력.
• 활성 또는 자가면역 질환 또는 면역 결핍 병력, 포함但不限于 중증 근무력증, 근염, 자가면역 간염, 전신성 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염, 건선 관절염, 염증성 장질환, 항인지질 항체 증후군, 베게너 육아종증, 쇼그렌 증후군, 길랭-바레 증후군, 다발성 경화증, 또는 강직성 척추염.

예외:

• 다음 조건을 가진 참가자는 연구에 적합합니다: 갑상선 대체 호르몬을 복용하는 자가면역 관련 갑상선기능저하증이 있는 참가자는 연구에 적합합니다. 인슐린 요법을 받는 조절된 제1형 당뇨병이 있는 참가자는 연구에 적합합니다.

• 습진, 건선, 단순성 만성 태선, 또는 백반증이 피부 증상만 있는 참가자(예: 건선 관절염이 있는 참가자는 제외)는 다음 모든 조건이 충족되는 경우 연구에 적합합니다: 1. 발진이 체표면적의 <10%를 차지해야 함 2. 기준선에서 질환이 잘 조절되고 저효능 국소 코르티코스테로이드만 필요로 함 3. 지난 12개월 이내에 기저 질환의 급성 악화가 발생하지 않아 포살렌 및 자외선 A 조사, 메토트렉세이트, 레티노이드, 생물학적 제제, 경구 칼시뉴린 억제제, 또는 고효능 또는 경구 코르티코스테로이드가 필요하지 않음.

  • 특발성 폐섬유증, 구성성 폐렴(예: 폐쇄성 세기관지염), 약물 유발 폐렴, 또는 특발성 폐렴 병력, 또는 선별 흉부 컴퓨터단층촬영(CT) 스캔에서 활동성 폐렴 증거.

예외:

o 방사선 조사 영역 내 방사선 폐렴 병력(섬유증)은 허용됩니다.

• 활동성 결핵.
• 연구 개입 시작 3개월 이내의 유의한 심혈관 질환(예: 뉴욕 심장 협회 등급 II 이상의 심장 질환, 심근 경색, 또는 뇌혈관 사고), 불안정한 부정맥, 또는 불안정한 협심증.

참고: 참가자는 다음을 가지거나 있는 경우 연구에 적합하지 않습니다

1. 현저한 기준선 QT/QTc 간격 연장(예: QTc 간격 >450밀리초의 반복적 증명).
2. torsades de pointes에 대한 추가 위험 인자 병력(예: 심부전, 저칼륨혈증, 장 QT 증후군 가족력).

3. QT/QTc 간격을 연장하는 동반 약물 사용. - 연구 개입 시작 4주 이내의 진단 목적 이외의 주요 수술 절차, 또는 연구 중 주요 수술 절차 필요성 예상.

   • 선별 5년 이내의 대장암 이외의 악성 종양 병력.

예외:

o 전이 또는 사망 위험이 무시할 수 있는 악성 종양(예: 5년 전체 생존율 >90%)을 가진 참가자, 예를 들어 적절히 치료된 자궁경부 상피내암, 비흑색종 피부암, 국소성 전립선암, 유관 상피내암, 또는 I기 자궁암이 있는 참가자는 연구에 적합합니다.

- 연구 개입 시작 4주 이내의 중증 감염, 포함但不限于 감염 합병증으로 인한 입원, 균혈증, 또는 중증 폐렴.

- 연구용 약물 사용을 금기시하는, 결과 해석에 영향을 미칠 수 있는, 또는 참가자가 치료 합병증으로 인한 고위험에 처하게 할 수 있는 기타 질환, 대사 기능 장애, 신체 검사 소견, 또는 임상 검사실 소견.

- 키메라 또는 인간화 항체 또는 융합 단백질에 대한 중증 알레르기 아나필락시스 반응 병력.

• 중국햄스터 난소 세포 제품 또는 티셀리주맙 또는 베바시주맙 제제의 어떤 성분에 대한 알려진 과민증.
• 참가자가 수유 중이거나, 선별 방문 시 혈청 임신 검사 양성, 또는 연구 개입 중 또는 연구 개입 마지막 투여 후 최소 120일 이내에 임신을 계획 중임.
• 증상이 있거나, 치료되지 않았거나, 적극적으로 진행 중인 중추신경계 전이.

참고: 치료된 중추신경계 병변을 가진 무증상 참가자는 다음 모든 기준이 충족되는 경우 적합합니다:

• RECIST 버전 1.1 기준, 측정 가능한 질환.
• 중추신경계 외부에 존재해야 함.
• 참가자가 두개내 출혈 또는 척수 출혈 병력이 없음.
• 중추신경계 지향 치료 완료와 연구 개입 시작 사이 중간 진행 증거가 없음.
• 참가자가 연구 개입 시작 7일 이내에 정위 방사선 치료를 받지 않았고, 연구 개입 시작 14일 이내에 전뇌 방사선 치료를 받지 않았고, 연구 개입 시작 28일 이내에 신경외과적 절제술을 받지 않았음.
• 참가자가 중추신경계 질환 치료를 위한 코르티코스테로이드 지속적 요구가 없음.

참고: 안정된 용량의 항경련제 치료는 허용됩니다. 선별 시 새로 발견된 중추신경계 전이가 있는 무증상 참가자는 방사선 치료 또는 수술을 받은 후 연구에 적합하며, 선별 뇌 스캔을 반복할 필요가 없습니다.

• 조절되지 않은 종양 관련 통증:

1. 통증 약물이 필요한 참가자는 연구 시작 시 안정적인 요법을 받고 있어야 합니다.
2. 완화 방사선 치료가 가능한 증상성 병변(예: 골 전이 또는 신경 압박을 유발하는 전이)은 등록 전 치료되어야 합니다. 참가자는 방사선의 영향에서 회복되어야 합니다. 필수 최소 회복 기간은 없습니다.

3. 추가 성장으로 기능적 결손 또는 난치성 통증을 유발할 가능성이 있는 무증상 전이 병변(예: 현재 척수 압박과 관련되지 않은 경막외 전이)은 등록 전 적절한 경우 국소 영역 치료를 고려해야 합니다.

   • 반복적 배액 절차(월 1회 또는 더 자주)가 필요한 조절되지 않은 흉수, 심막 삼출액, 또는 복수.
   • 연구 개입 시작 28일 이내의 어떤 연구용 치료법 치료.
   • 연구 개입 시작 14일 이내에 다음 약제 또는 한약제 치료:

1. CYP3A4의 중등도 또는 강력 억제제 또는 유도제로 알려진 것(부록 9).

2. CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9, 또는 CYP2C19의 감수성 또는 협 therapeutic index 기질로 알려진 것(부록 10).

   - 어떤 면역요법 제제, 포함 CD137 작용제 또는 면역 관문 차단 치료(예: 항세포독성 T림프구 관련 항원-4 [항-CTLA-4], 항-PD-1, 및 항-PD-L1 치료 항체)의 이전 치료 및 질환 진행 경험.

   • 연구 개입 시작 2주 이내의 전신 면역억제제 약물 치료(包含但不限于 코르티코스테로이드, 사이클로포스파미드, 아자티오프린, 메토트렉세이트, 탈리도마이드, 및 항종양괴사인자 제제), 또는 연구 개입 중 전신 면역억제제 약물 필요성 예상.

참고: 급성, 저용량 전신 면역억제제 약물 또는 일회성 펄스 용량 전신 면역억제제 약물(예: 조영제 알레르기에 대한 48시간 코르티코스테로이드)을 받은 참가자는 의학 감시관 승인을 얻은 후 연구에 적합합니다.

- 두 회 세션에서 세 번의 혈압 측정 평균을 기준으로 한 조절되지 않은 동맥 고혈압(수축기 혈압 >150 mmHg 및/또는 이완기 혈압 >100 mmHg로 정의).

참고: 이러한 매개변수를 달성하기 위한 항고혈압제 치료는 허용됩니다.

- 고혈압 위기 또는 고혈압성 뇌병증 이전 병력.

- 연구 개입 시작 6개월 이내의 유의한 혈관 질환(예: 수술적 수리가 필요한 대동맥 동맥류 또는 최근 말동맥 혈전증).

- 연구 개입 시작 1개월 이내의 객혈 병력(에피소드당 선명한 적혈 >2.5 mL).

- 출혈 성향 또는 유의한 응고병증 증거(치료적 항응고 치료 없이).

- 현재 또는 최근(연구 개입 첫 투여 10일 이내) 아스피린(>325 mg/일) 사용 또는 디피리다몰, 티클로피딘, 클로피도그렐, 및 실로스타졸 치료.

- 현재 또는 최근(연구 개입 시작 10일 이내) 치료적(예방적이 아닌) 목적의 전량 경구 또는 비경구 항응고제 또는 혈전용해제 사용.

참고: 예방을 위해 허용되는 직접 경구 항응고제에는 아픽사반, 에독사반, 리바록사반, 및 다비가트ran이 포함됩니다. 참가자는 예방을 위해 다른 어떤 항응고제도 복용해서는 안 됩니다. 와파린과 같은 비타민 K 길항제를 복용하는 참가자는 연구에 적합하지 않습니다.

- 연구 개입 첫 투여 3일 이내의 혈관 접근 장치 배치를 제외한 핵심 생검 또는 기타 소수술 절차.

- 연구 개입 시작 6개월 이내의 복부 또는 기관식도 누공, 위장관 천공, 또는 복강 내 농양 병력.

- 연구 개입 시작 6개월 이내의 장 폐쇄 병력 및/또는 기저 질환과 관련된 아폐쇄성 질환을 포함한 위장관 폐쇄의 임상 징후 또는 증상 또는 정기적 비경구 수액, 비경구 영양, 또는 튜브 Feeding 필요성.

참고: 초기 진단 시 아/폐쇄 증후군/장 폐쇄 징후/증상이 있는 참가자는 증상 해결을 위한 결정적(수술) 치료를 받은 경우 등록될 수 있습니다.

- 복강천자 또는 최근 수술 절차로 설명되지 않는 복부 유리 공기 증거.

• 중증, 치유되지 않거나 벌어진 상처, 활동성 궤양, 또는 치료되지 않은 골절.
• 주요 기도 또는 혈관을 침범하거나 중심에 위치한 종격동 종양 덩어리(기관 분기부에서 <30 mm)의 대용량 전이性疾病.
• 연구 개입 시작 6개월 이내의 복강 내 염증 과정 병력, 포함但不限于 소화성 궤양 질환, 게실염, 또는 대장염.
• 연구 개입 시작 28일 이내의 치유적 방사선 치료 및 연구 개입 시작 60일 이내의 복부/골반 방사선 치료, 연구 개입 시작 7일 이내의 골 병변에 대한 완화 방사선 치료는 제외.
• 연구 개입 시작 28일 이내의 주요 수술 절차, 개방 생검, 또는 유의한 외상성 손상, 또는 연구 개입 시작 60일 이내의 복부 수술, 복부 개입 또는 유의한 복부 외상성 손상 또는 연구 과정 중 주요 수술 절차 필요성 예상 또는 어떤 그러한 절차의 부작용으로부터 회복되지 않음.
• 비스테로이드성 항염증제(NSAID)의 만성 일일 치료. 참고: 두통 또는 발열과 같은 의학적 상태의 증상 완화를 위한 NSAID의 가끔 사용은 허용됩니다. 연구자가 통증 관리에 NSAID 사용에 대해 특별한 고려 사항이 있는 경우, 후원자와 사례별로 논의해야 합니다.
• 참가자가 경구 약물을 삼킬 수 없거나 ABT-301의 흡수에 임상적으로 유의하게 영향을 미칠 수 있는 위장관 질환(예: 흡수장애를 동반한 만성 설사)이 있음.