Eine Studie zu ABT-301 plus Tislelizumab mit Bevacizumab bei pMMR/nicht-MSI-H lokal fortgeschrittenem oder mCRC

Einschlusskriterien:

• Der Teilnehmer muss zum Zeitpunkt der Unterzeichnung der Einwilligungserklärung ≥18 Jahre alt sein.
• Teilnehmer mit pMMR/nicht-MSI-H fortgeschrittenem/rezidivierendem histologisch bestätigtem CRC mit mindestens einer messbaren Läsion gemäß RECIST Version 1.1.
• Der Teilnehmer muss ≥2 Linien einer vorherigen systemischen Therapie erhalten haben (einschließlich, aber nicht beschränkt auf chemotherapeutische Wirkstoffe wie 5-Fluorouracil, Oxaliplatin, Irinotecan; der Teilnehmer kann biologische Wirkstoffe wie Cetuximab, Panitumumab, Aflibercept, Ramucirumab, Bevacizumab erhalten haben oder nicht; Tyrosinkinase-Inhibitoren wie Regorafenib, Fruquintinib).

HINWEIS: Teilnehmer mit BRAF V600E, HER2-Amplifikation/Mutation, KRAS G12C-Mutation, NTRK-Genfusion, RET-Fusion können relevante zielgerichtete Therapien erhalten haben und versagt haben oder nicht.

• Der Teilnehmer muss ein archiviertes, formalinfixiertes, in Paraffin eingebettetes Tumorgewebepräparat vorlegen, das innerhalb von 5 Jahren vor dem Screening gesammelt wurde. Wenn archivierte Präparate nicht verfügbar sind, sind alternative Proben, wie z.B. Kolonendoskopie-Biopsie, akzeptabel.

HINWEIS: Für Teilnehmer, die der Teilnahme an der explorativen Biomarker-Studie zustimmen, ist eine frische Biopsieprobe während der Screening- und Behandlungsperioden erforderlich. Ausnahmen können gewährt werden, wenn Tumorgewebe aufgrund spezifischer Umstände nicht gewonnen werden kann.

• Tumorgewebe wurde mittels Immunhistochemie (IHC) als pMMR identifiziert oder mittels Polymerase-Kettenreaktion (PCR) als nicht-MSI-H (Anhang 13).
• ECOG-Leistungsstatus von 0 oder 1.

• Ausreichende hämatologische und Endorganfunktion, definiert durch Laborwerte, die innerhalb von 7 Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention erhoben wurden:

  1. Absolute Neutrophilenzahl ≥1,5 × 10⁹/L (1500/μL) ohne Granulozyten-Kolonie-stimulierenden Faktor-Unterstützung.
  2. Lymphozytenzahl >0,5 × 10⁹/L (500/μL).
  3. Thrombozytenzahl >100 × 10⁹/L (100.000/μL), ohne Transfusion.
  4. Hämoglobin >90 g/L (9 g/dL), Teilnehmer können transfundiert werden, um dieses Kriterium zu erfüllen.
  5. AST, ALT und ALP <2,5 × ULN (muss ≤5 × ULN für Teilnehmer mit Lebermetastasen sein).
  6. Gesamt-Serumbilirubin <1,5 × ULN (<3 × ULN bei dokumentiertem Gilbert-Syndrom [unkonjugierte Hyperbilirubinämie] oder Lebermetastasen zum Baseline).
  7. Kreatinin-Clearance >60 mL/min.
  8. Serumalbumin ≥30 g/L (3 g/dL).
  9. International normalisierte Ratio (INR) oder aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) <1,5 × ULN.
  10. Urin-Teststreifen für Proteinurie ≤2+ (innerhalb von sieben Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention).
• Abklingen jeglicher akuter, klinisch signifikanter behandlungsbedingter Toxizität von vorheriger Therapie auf Grad ≤1 vor Studieneintritt, mit Ausnahme von Grad ≤2 chemotherapiebedingter peripherer Neuropathie oder jeglichem Grad Alopezie.
• Der Teilnehmer muss einen negativen Test auf Hepatitis B-Oberflächenantigen (HBsAg), Hepatitis C-Antikörper oder humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper haben.

HINWEIS: Teilnehmer mit aktiver Hepatitis B-Virus (HBV)-Infektion sind für die Studie geeignet, wenn Folgendes zutrifft: HBV-Desoxyribonukleinsäure (DNA) <500 IU/mL innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienintervention und anti-HBV-Behandlung (gemäß lokalem Standard, z.B. Entecavir) für mindestens 14 Tage vor Studieneintritt und Bereitschaft, die Behandlung für die Dauer der Studie fortzusetzen. Teilnehmer mit positivem Hepatitis C-Virus (HCV)-Test sind für die Studie geeignet, wenn sie ihre antivirale Therapie vor Studieneintritt abgeschlossen haben.

• Die Verhütungsmittelverwendung durch Teilnehmer oder Teilnehmerpartner muss mit lokalen Vorschriften bezüglich der Verhütungsmethoden für die Teilnahme an klinischen Studien übereinstimmen.

HINWEIS: Die Zuverlässigkeit sexueller Enthaltsamkeit für männliche und/oder weibliche Einschlussberechtigung muss in Bezug auf die Dauer der klinischen Studie und den bevorzugten und üblichen Lebensstil des Teilnehmers bewertet werden. Periodische Enthaltsamkeit (z.B. Kalender-, Ovulations-, symptothermale oder Post-Ovulations-Methoden) und Coitus interruptus sind keine akzeptablen Verhütungsmethoden.

Männliche Teilnehmer:

Ein männlicher Teilnehmer muss sich einverstanden erklären, während der Interventionsperiode und für mindestens 90 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention eine hochwirksame Verhütung gemäß Anhang 4 dieses Protokolls zu verwenden und in diesem Zeitraum auf die Samenspende zu verzichten.

Weibliche Teilnehmer:

Eine weibliche Teilnehmerin ist zur Teilnahme berechtigt, wenn sie nicht schwanger ist (siehe Anhang 4), nicht stillt und mindestens eine der folgenden Bedingungen zutrifft:

o Keine CBP-Teilnehmerin wie in Anhang 4 und unten definiert: chirurgisch steril (dokumentierte Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie oder bilaterale Ovarektomie, bestätigt durch Überprüfung der Patientenakte, medizinische Untersuchung oder Anamnese-Interview) oder postmenopausal (definiert als keine Menstruation für 12 Monate) ohne alternative medizinische Ursache mit Follikel-stimulierendem Hormon (FSH)-Spiegel im postmenopausalen Bereich ≥1 Jahr.

ODER

o Eine CBP-Teilnehmerin, die sich einverstanden erklärt, während der Interventionsperiode und für mindestens 180 Tage nach der letzten Dosis der Studienintervention den Verhütungsleitlinien in Anhang 4 zu folgen.

- Der Teilnehmer ist in der Lage, eine unterzeichnete Einwilligungserklärung gemäß Anhang 1, Abschnitt 10.1.3 zu geben, was die Einhaltung der in der Einwilligungserklärung (ICF) und in diesem Protokoll aufgeführten Anforderungen und Einschränkungen einschließt.

Ausschlusskriterien:

• Anamnese von Leptomeningealer Erkrankung.
• Aktive oder Anamnese von Autoimmunerkrankung oder Immundefizienz, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Myasthenia gravis, Myositis, autoimmune Hepatitis, systemischer Lupus erythematodes, rheumatoide Arthritis, psoriatische Arthritis, entzündliche Darmerkrankung, Antiphospholipid-Antikörper-Syndrom, Wegener-Granulomatose, Sjögren-Syndrom, Guillain-Barré-Syndrom, multiple Sklerose oder ankylosierende Spondylitis.

AUSNAHMEN:

• Teilnehmer mit folgenden Zuständen sind für die Studie geeignet: Autoimmun-bedingte Hypothyreose unter Schilddrüsenersatzhormon sind für die Studie geeignet. Teilnehmer mit kontrolliertem Typ-1-Diabetes mellitus, die unter einem Insulin-Regime stehen, sind für die Studie geeignet.

• Teilnehmer mit Ekzem, Psoriasis, Lichen simplex chronicus oder Vitiligo mit nur dermatologischen Manifestationen (z.B. Teilnehmer mit psoriatischer Arthritis sind ausgeschlossen) sind für die Studie geeignet, vorausgesetzt, alle folgenden Bedingungen sind erfüllt: 1. Ausschlag muss <10% der Körperoberfläche bedecken 2. Erkrankung ist zum Baseline gut kontrolliert und erfordert nur niedrigpotente topische Kortikosteroide 3. Kein Auftreten akuter Exazerbationen der Grunderkrankung, die Psoralen plus UVA-Strahlung, Methotrexat, Retinoide, biologische Wirkstoffe, orale Calcineurin-Inhibitoren oder hochpotente oder orale Kortikosteroide innerhalb der letzten 12 Monate erforderten.

  • Anamnese von idiopathischer Lungenfibrose, organisierender Pneumonie (z.B. Bronchiolitis obliterans), arzneimittelinduzierter Pneumonitis oder idiopathischer Pneumonitis, oder Nachweis aktiver Pneumonitis im Screening-Thorax-Computertomographie (CT)-Scan.

AUSNAHMEN:

o Anamnese von Strahlenpneumonitis im Bestrahlungsfeld (Fibrose) ist erlaubt.

• Aktive Tuberkulose.
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung (wie New York Heart Association Klasse II oder höhere Herzerkrankung, Myokardinfarkt oder zerebrovaskulärer Unfall) innerhalb von drei Monaten vor Beginn der Studienintervention, instabile Arrhythmie oder instabile Angina.

HINWEIS: Teilnehmer sind für die Studie nicht geeignet, wenn sie haben oder sind

1. Eine markierte Baseline-Verlängerung des QT/QTc-Intervalls (z.B. wiederholter Nachweis eines QTc-Intervalls >450 Millisekunden).
2. Eine Anamnese zusätzlicher Risikofaktoren für Torsades de pointes (z.B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, familiäre Anamnese von Long-QT-Syndrom).

3. Verwendung begleitender Medikamente, die das QT/QTc-Intervall verlängern. - Großer chirurgischer Eingriff, außer zur Diagnose, innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Studienintervention, oder Erwartung der Notwendigkeit eines großen chirurgischen Eingriffs während der Studie.

   • Anamnese von Malignomen außer CRC innerhalb von fünf Jahren vor dem Screening.

AUSNAHMEN:

o Teilnehmer mit Malignomen mit vernachlässigbarem Metastasierungs- oder Todesrisiko (z.B. 5-Jahres-Überlebensrate >90%), wie adäquat behandelte Carcinoma in situ der Zervix, nicht-melanozytärer Hautkrebs, lokalisiertes Prostatakarzinom, duktales Carcinoma in situ oder Stadium-I-Uteruskarzinom, sind für die Studie geeignet.

- Schwere Infektion innerhalb von vier Wochen vor Beginn der Studienintervention, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Hospitalisierung wegen Infektionskomplikationen, Bakteriämie oder schwere Pneumonie.

- Jede andere Erkrankung, metabolische Dysfunktion, körperlicher Untersuchungsbefund oder klinischer Laborbefund, die die Verwendung eines Untersuchungsarzneimittels kontraindiziert, die Interpretation der Ergebnisse beeinträchtigen kann oder den Teilnehmer einem hohen Risiko für Behandlungskomplikationen aussetzt.

- Anamnese von schweren allergischen anaphylaktischen Reaktionen auf chimäre oder humanisierte Antikörper oder Fusionsproteine.

• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Produkte aus CHO-Zellen oder gegen beliebige Bestandteile der Tislelizumab- oder Bevacizumab-Formulierung.
• Die Teilnehmerin stillt, hat einen positiven Serum-Schwangerschaftstest beim Screening-Besuch oder plant, während der Studienintervention oder innerhalb von mindestens 120 Tagen nach der letzten Dosis der Studienintervention schwanger zu werden.
• Symptomatische, unbehandelte oder aktiv fortschreitende ZNS-Metastasen.

HINWEIS: Asymptomatische Teilnehmer mit behandelten ZNS-Läsionen sind geeignet, vorausgesetzt, dass alle folgenden Kriterien erfüllt sind:

• Messbare Erkrankung gemäß RECIST Version 1.1.
• Muss außerhalb des ZNS vorliegen.
• Der Teilnehmer hat keine Anamnese von intrakranieller Blutung oder Rückenmarksblutung.
• Es gibt keinen Nachweis von Zwischenprogression zwischen Abschluss der ZNS-gerichteten Therapie und Beginn der Studienintervention.
• Der Teilnehmer hat innerhalb von sieben Tagen vor Beginn der Studienintervention keine stereotaktische Radiotherapie, innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienintervention keine Ganzhirnbestrahlung, innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienintervention keine neurochirurgische Resektion durchgeführt.
• Der Teilnehmer hat keinen laufenden Bedarf an Kortikosteroiden als Therapie für ZNS-Erkrankung.

HINWEIS: Antikonvulsive Therapie in stabiler Dosis ist erlaubt. Asymptomatische Teilnehmer mit neu entdeckten ZNS-Metastasen beim Screening sind für die Studie geeignet, nachdem sie Bestrahlung oder Operation erhalten haben, ohne dass der Screening-Hirnscan wiederholt werden muss.

• Unkontrollierter tumorbezogener Schmerz:

1. Teilnehmer, die Schmerzmedikation benötigen, müssen zum Studieneintritt unter einem stabilen Regime stehen.
2. Symptomatische Läsionen (z.B. Knochenmetastasen oder Metastasen, die Nervenkompression verursachen), die für palliative Radiotherapie geeignet sind, sollten vor der Einschreibung behandelt werden. Teilnehmer sollten sich von den Auswirkungen der Strahlung erholt haben. Es gibt keine erforderliche Mindesterholungsphase.

3. Asymptomatische metastatische Läsionen, die wahrscheinlich funktionelle Defizite oder unstillbaren Schmerz mit weiterem Wachstum verursachen würden (z.B. epidurale Metastase, die derzeit nicht mit Rückenmarkskompression assoziiert ist), sollten vor der Einschreibung, falls angemessen, für lokoregionale Therapie in Betracht gezogen werden.

   • Unkontrollierter Pleuraerguss, Perikarderguss oder Aszites, die wiederkehrende Drainageverfahren (einmal monatlich oder häufiger) erfordern.
   • Behandlung mit irgendeiner Untersuchungstherapie innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienintervention.
   • Behandlung mit folgenden pharmazeutischen oder pflanzlichen Mitteln innerhalb von 14 Tagen vor Beginn der Studienintervention:

1. Bekannt als moderate oder starke Inhibitoren oder Induktoren von CYP3A4 (Anhang 9).

2. Bekannt als sensitive oder enge therapeutische Index-Substrate von CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 oder CYP2C19 (Anhang 10). - Vorherige Behandlung mit irgendeinem Immuntherapeutikum, einschließlich CD137-Agonisten oder Immun-Checkpoint-Blockade-Therapien (wie anti-zytotoxisches T-Lymphozyten-assoziiertes Antigen-4 [anti-CTLA-4], anti-PD-1 und anti-PD-L1 therapeutische Antikörper) und hat Krankheitsprogress erfahren.

   • Behandlung mit systemischer immunsuppressiver Medikation (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Kortikosteroide, Cyclophosphamid, Azathioprin, Methotrexat, Thalidomid und Anti-Tumor-Nekrose-Faktor-Wirkstoffe) innerhalb von zwei Wochen vor Beginn der Studienintervention, oder Erwartung der Notwendigkeit systemischer immunsuppressiver Medikation während der Studienintervention.

HINWEIS: Teilnehmer, die akute, niedrigdosierte systemische Immunsuppressiva oder eine einmalige Pulstherapie mit systemischen Immunsuppressiva (z.B. 48 Stunden Kortikosteroide für eine Kontrastmittelallergie) erhalten haben, sind für die Studie geeignet, nachdem die Genehmigung des Medical Monitors eingeholt wurde.

- Unzureichend kontrollierte arterielle Hypertonie (definiert als systolischer Blutdruck >150 mmHg und/oder diastolischer Blutdruck >100 mmHg), basierend auf einem Durchschnitt von drei Blutdruckmessungen bei zwei Sitzungen.

HINWEIS: Antihypertensive Therapie zur Erreichung dieser Parameter ist zulässig.

- Vorherige Anamnese von hypertensiver Krise oder hypertensiver Enzephalopathie.

- Signifikante Gefäßerkrankung (z.B. Aortenaneurysma, das chirurgische Reparatur erfordert oder recent periphere arterielle Thrombose) innerhalb von sechs Monaten vor Beginn der Studienintervention.

- Anamnese von Hämoptysen (>2,5 mL hellrotes Blut pro Episode) innerhalb eines Monats vor Beginn der Studienintervention.

- Nachweis von Blutungsneigung oder signifikanter Koagulopathie (in Abwesenheit therapeutischer Antikoagulation).

- Aktuelle oder recente (innerhalb von zehn Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention) Verwendung von Aspirin (>325 mg/Tag) oder Behandlung mit Dipyridamol, Ticlopidin, Clopidogrel und Cilostazol.

- Aktuelle oder recente (innerhalb von zehn Tagen vor Beginn der Studienintervention) Verwendung von Voll-Dosis oralen oder parenteralen Antikoagulantien oder thrombolytischen Mitteln zu therapeutischen (im Gegensatz zu prophylaktischen) Zwecken.

HINWEIS: Zulässige direkte orale Antikoagulantien zur Prophylaxe umfassen Apixaban, Edoxaban, Rivaroxaban und Dabigatran. Teilnehmer sollten keine anderen Antikoagulantien zur Prophylaxe einnehmen. Teilnehmer, die Vitamin-K-Antagonisten wie Warfarin einnehmen, sind für die Studie nicht geeignet.

- Kernbiopsie oder anderer kleiner chirurgischer Eingriff, außer Platzierung eines Gefäßzugangsgeräts, innerhalb von drei Tagen vor der ersten Dosis der Studienintervention.

- Anamnese von abdominaler oder tracheoösophagealer Fistel, GI-Perforation oder intra-abdominalem Abszess innerhalb von sechs Monaten vor Beginn der Studienintervention.

- Anamnese von Darmobstruktion und/oder klinischen Zeichen oder Symptomen von GI-Obstruktion einschließlich sub-okklusiver Erkrankung im Zusammenhang mit der Grunderkrankung oder Erfordernis von Routine parenteraler Hydration, parenteraler Ernährung oder Sondenernährung innerhalb von sechs Monaten vor Beginn der Studienintervention.

HINWEIS: Teilnehmer mit Zeichen/Symptomen von Sub-/Okklusivsyndrom/Darmobstruktion zum Zeitpunkt der Erstdiagnose können eingeschlossen werden, wenn sie definitive (chirurgische) Behandlung zur Symptomlinderung erhalten haben.

- Nachweis von freier Luft im Abdomen, die nicht durch Parazentese oder recenten chirurgischen Eingriff erklärt wird.

• Schwere, nicht heilende oder dehiszierende Wunde, aktives Ulkus oder unbehandelte Knochenfraktur.
• Metastatische Erkrankung, die große Atemwege oder Blutgefäße betrifft oder zentral gelegene mediastinale Tumormassen (<30 mm von der Carina) großen Volumens.
• Anamnese von intra-abdominalem entzündlichem Prozess innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienintervention, einschließlich, aber nicht beschränkt auf peptisches Ulkus, Divertikulitis oder Kolitis.
• Kurative Radiotherapie innerhalb von 28 Tagen und abdominale/pelvine Radiotherapie innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienintervention, außer palliative Radiotherapie zu Knochenläsionen innerhalb von sieben Tagen vor Beginn der Studienintervention.
• Großer chirurgischer Eingriff, offene Biopsie oder signifikantes Trauma innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienintervention, oder abdominale Chirurgie, abdominale Interventionen oder signifikantes abdominales Trauma innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienintervention oder Erwartung der Notwendigkeit eines großen chirurgischen Eingriffs während des Studienverlaufs oder Nicht-Erholung von Nebenwirkungen eines solchen Eingriffs.
• Chronische tägliche Behandlung mit einem nicht-steroidalen Antirheumatikum (NSAID). HINWEIS: Gelegentliche Verwendung von NSAIDs zur symptomatischen Linderung medizinischer Zustände wie Kopfschmerzen oder Fieber ist erlaubt. Wenn der Prüfarzt spezifische Überlegungen zur Verwendung von NSAIDs zur Schmerzbehandlung hat, sollte dies mit dem Sponsor fallweise besprochen werden.
• Der Teilnehmer kann orale Medikamente nicht schlucken oder hat eine GI-Erkrankung, die die Absorption von ABT-301 klinisch signifikant beeinflussen kann (z.B. chronischer Durchfall mit Malabsorption).