En studie av ABT-301 pluss Tislelizumab med Bevacizumab i pMMR/Non-MSI-H lokalt avansert eller mCRC

Inklusjonskriterier:

• Deltaker må være ≥18 år på tidspunktet for signering av informert samtykke.
• Deltaker med pMMR/non-MSI-H avansert/recidiverende histologisk bekreftet kolorektalkreft med minst én målebar lesjon, ifølge RECIST versjon 1.1.
• Deltaker må ha mottatt ≥2 linjer tidligere systemisk terapi (inkludert, men ikke begrenset til, kjemoterapeutiske midler som 5-fluorouracil, oksaliplatin, irinotekan; deltaker kan eller ikke kan ha mottatt biologiske midler som cetuksimab, panitumumab, aflibercept, ramucirumab, bevacizumab; tyrosinkinasehemmere som regorafenib, fruquintinib).

MERK: Deltakere med BRAF V600E, HER2-amplifikasjon/mutasjon, KRAS G12C-mutasjon, NTRK-genfusjon, RET-fusjon, kan eller ikke kan ha mottatt relevant målrettet terapi og feilet.

• Deltaker må sende inn et arkivformalin-fiksert, paraffin-innbydet tumorprøve innsamlet innen 5 år før screening. Hvis arkivprøver ikke er tilgjengelige, er alternative prøver, som kolonendoskopibiopsi, akseptable.

MERK: For deltakere som samtykker i å delta i den eksplorative biomarkørstudien, kreves en fersk biopsiprøve under screenings- og behandlingsperiodene. Unntak kan gis hvis tumorvev ikke kan oppnås på grunn av spesielle omstendigheter.

• Tumorvev ble identifisert som pMMR ved immunhistokjemi (IHC)-metode eller nonMSI-H ved polymerase chain reaction (PCR) (Vedlegg 13).
• ECOG ytelsesstatus på 0 eller 1.

• Tilstrekkelig hematologisk og endorgansfunksjon, definert av laboratoriedata innhentet innen 7 dager før første dose av studieintervensjon:

  1. Absolutt neutrofilantall ≥1,5 × 109/L (1500/μL) uten granulocytkolonistimulerende faktorstøtte.
  2. Lymfocyttantall >0,5 × 109/L (500/μL).
  3. Blodplateantall >100 × 109/L (100 000/μL), uten transfusjon.
  4. Hemoglobin >90 g/L (9 g/dL), deltakere kan transfunderes for å oppfylle dette kriteriet.
  5. AST, ALT og ALP <2,5 × ULN (må være ≤5 × ULN for deltakere med levermetastaser).
  6. Totalt serum-bilirubin <1,5 × ULN (<3 × ULN i nærvær av dokumentert Gilberts syndrom [ukonjugert hyperbilirubinemi] eller levermetastaser ved baseline).
  7. Kreatininklarering >60 ml/min.
  8. Serum-albumin ≥30 g/L (3 g/dL).
  9. Internasjonal normalisert forhold (INR) eller aktivert partiell tromboplastintid (aPTT) <1,5 × ULN.
  10. Urinstikk for proteinuri ≤2+ (innen syv dager før første dose av studieintervensjon).
• Oppløsning av eventuell akutt, klinisk signifikant behandlingsrelatert toksisitet fra tidligere terapi til grad ≤1 før studieopptak, med unntak av grad ≤2 kjemoterapirelatert perifer nevropati eller enhver grad av alopeci.
• Deltaker må ha negativ test for overflateantigen for hepatitt B (HBsAg), hepatitt C-antistoff eller humant immunsviktvirus (HIV)-antistoff.

MERK: Deltakere med aktiv hepatitt B-virus (HBV)-infeksjon er kvalifisert for studien hvis følgende gjelder: HBV-deoksyribonukleinsyre (DNA) <500 IU/ml innen 28 dager før oppstart av studieintervensjon, og anti-HBV-behandling (i henhold til lokal standard, f.eks. entecavir) i minst 14 dager før studieopptak og vilje til å fortsette behandlingen gjennom studiens lengde. Deltakere med positiv hepatitt C-virus (HCV)-test er kvalifisert for studien hvis de fullfører sin antivirale terapi før studieopptak.

• Prevensjonsbruk av deltakere eller deltakerpartnere må være i samsvar med lokale forskrifter angående prevensjonsmetoder for de som deltar i kliniske studier.

MERK: Påliteligheten av seksuell avholdenhet for mannlig og/eller kvinnelig inklusjonsegnethet må vurderes i forhold til varigheten av den kliniske studien og deltakerens foretrukne og vanlige livsstil. Periodisk avholdenhet (f.eks. kalender, eggløsning, symptotermisk eller post-eggløsningsmetoder) og uttrekking er ikke akseptable prevensjonsmetoder.

Mannlige deltakere:

En mannlig deltaker må samtykke i å bruke svært effektiv prevensjon som beskrevet i Vedlegg 4 i denne protokollen under intervensjonsperioden og i minst 90 dager etter siste dose av studieintervensjon og avstå fra å donere sperm i denne perioden.

Kvinnelige deltakere:

En kvinnelig deltaker er kvalifisert til å delta hvis hun ikke er gravid (se Vedlegg 4), ikke ammer, og minst en av følgende betingelser gjelder:

o Ikke en CBP-deltaker som definert i Vedlegg 4 og nedenfor: kirurgisk steril (dokumentert hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi bekreftet gjennom gjennomgang av deltakerens medisinske journaler, medisinsk undersøkelse eller medisinsk historieintervju), eller postmenopausalt (definert som ingen menstruasjon i 12 måneder) uten alternativ medisinsk årsak med follikkelstimulerende hormon (FSH)-nivå i postmenopausalt område ≥1 år.

ELLER

o En CBP-deltaker som samtykker i å følge prevensjonsveiledningen i Vedlegg 4 under intervensjonsperioden og i minst 180 dager etter siste dose av studieintervensjon.

- Deltaker er i stand til å gi signert informert samtykke som beskrevet i Vedlegg 1, seksjon 10.1.3, som inkluderer overholdelse av kravene og restriksjonene oppført i informert samtykkeskjema (ICF) og i denne protokollen.

Eksklusjonskriterier:

• Historie med leptomeningeal sykdom.
• Aktiv eller historie med autoimmun sykdom eller immunsvikt, inkludert, men ikke begrenset til, myastenia gravis, myositt, autoimmun hepatitt, systemisk lupus erythematosus, revmatoid artritt, psoriatisk artritt, inflammatorisk tarmsykdom, antifosfolipid antistoffsyndrom, Wegeners granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, multippel sklerose eller ankyloserende spondylitt.

UNNTAK:

• Deltakere med følgende tilstander er kvalifisert for studien: autoimmunrelatert hypotyreose på skjoldbruskkirtel-erstatningshormon er kvalifisert for studien. Deltakere med kontrollert type 1 diabetes mellitus som er på insulinregime er kvalifisert for studien.

• Deltakere med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestasjoner (f.eks. deltakere med psoriatisk artritt er ekskludert) er kvalifisert for studien forutsatt at alle følgende betingelser er oppfylt: 1. Utslett må dekke <10 % av kroppsoverflaten 2. Sykdommen er godt kontrollert ved baseline og krever kun lavpotente topikale kortikosteroider 3. Ingen forekomst av akutte forverringer av den underliggende tilstanden som krever psoralen pluss ultrafiolett A-stråling, metotrexat, retinoider, biologiske midler, orale kalsineurinnhemmere eller høypotente eller orale kortikosteroider innen de foregående 12 månedene.

  • Historie med idiopatisk lungfibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronkiolitt obliterans), legemiddelindusert pneumonitt eller idiopatisk pneumonitt, eller tegn på aktiv pneumonitt på screening bryst-CT-skanning.

UNNTAK:

o Historie med strålepneumonitt i strålefeltet (fibrose) er tillatt.

• Aktiv tuberkulose.
• Signifikant kardiovaskulær sykdom (som New York Heart Association klasse II eller større hjertesykdom, hjerteinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) innen tre måneder før oppstart av studieintervensjon, ustabil arytmi eller ustabil angina pectoris.

MERK: Deltakere er ikke kvalifisert for studien hvis de har eller er

1. En markert baselineforlengelse av QT/QTc-intervall (f.eks. gjentatt påvisning av et QTc-intervall >450 millisekunder).
2. En historie med ytterligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med Langt QT-syndrom).

3. Bruker samtidige legemidler som forlenger QT/QTc-intervallet. - Stor kirurgisk prosedyre, annet enn for diagnostikk, innen fire uker før oppstart av studieintervensjon, eller forventning om behov for en stor kirurgisk prosedyre under studien.

   • Historie med malignitet annet enn kolorektalkreft innen fem år før screening.

UNNTAK:

o Deltakere med maligniteter med en ubetydelig risiko for metastase eller død (f.eks. 5-års overlevelsesrate >90 %), som adekvat behandlet carcinoma in situ i livmorhalsen, ikke-melanom hudkreft, lokalisert prostatakreft, duktal carcinoma in situ, eller stadium I livmorkreft, er kvalifisert for studien.

- Alvorlig infeksjon innen fire uker før oppstart av studieintervensjon, inkludert, men ikke begrenset til, innleggelse for komplikasjoner av infeksjon, bakteriæmi eller alvorlig lungebetennelse.

- Enhver annen sykdom, metabolisk dysfunksjon, fysisk funn eller klinisk laboratoriefunn som kontraindicerer bruk av et undersøkelseslegemiddel, kan påvirke tolkningen av resultatene, eller kan gjøre deltakeren til høy risiko for behandlingskomplikasjoner.

- Historie med alvorlige allergiske anafylaktiske reaksjoner på kimeriske eller humaniserte antistoffer eller fusionsproteiner.

• Kjent overfølsomhet for kinesisk hamster eggcelleprodukter eller for noe komponent i tislelizumab eller bevacizumab-formuleringen.
• Deltaker ammer, har en positiv serum graviditetstest på screeningsbesøket, eller planlegger å bli gravid under studieintervensjonen eller innen minst 120 dager etter siste dose av studieintervensjon.
• Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progresjon av CNS-metastaser.

MERK: Asymptomatiske deltakere med behandlede CNS-lesjoner er kvalifisert, forutsatt at alle følgende kriterier er oppfylt:

• Målebar sykdom, ifølge RECIST versjon 1.1.
• Må være tilstede utenfor CNS.
• Deltakeren har ingen historie med intrakranielle blødninger eller ryggmargsblødninger.
• Det er ingen tegn på interim progresjon mellom fullføring av CNS-retter terapi og oppstart av studieintervensjon.
• Deltakeren har ikke gjennomgått stereotaktisk stråleterapi innen syv dager før oppstart av studieintervensjon, hele hjernestråleterapi innen 14 dager før oppstart av studieintervensjon, nevrokirurgisk reseksjon innen 28 dager før oppstart av studieintervensjon.
• Deltakeren har ikke pågående behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sykdom.

MERK: Antikonvulsiv terapi med stabil dose er tillatt. Asymptomatiske deltakere med CNS-metastaser nylig påvist ved screening er kvalifisert for studien etter å ha mottatt stråleterapi eller kirurgi, uten behov for å gjenta screening hjerneskanning.

• Ukontrollert tumorrelatert smerte:

1. Deltakere som krever smertemedisin må være på et stabilt regime ved studieopptak.
2. Symptomatiske lesjoner (f.eks. beinmetastaser eller metastaser som forårsaker nerveinnklemning) som er egnet for palliativ stråleterapi bør behandles før inkludering. Deltakere bør komme seg fra effektene av stråling. Det er ikke noe påkrevd minimum gjenopprettingsperiode.

3. Asymptomatiske metastatiske lesjoner som sannsynligvis vil forårsake funksjonelle underskudd eller intraktable smerter med videre vekst (f.eks. epidural metastase som ikke for tiden er assosiert med ryggmargskomprensjon) bør vurderes for lokoregional terapi hvis egnet før inkludering.

   • Ukontrollert pleural effusjon, perikardial effusjon eller ascites som krever tilbakevendende dreneringsprosedyrer (en gang per måned eller oftere).
   • Behandling med enhver undersøkelsesterapi innen 28 dager før oppstart av studieintervensjon.
   • Behandling med følgende farmasøytiske eller urtemedisiner innen 14 dager før oppstart av studieintervensjon:

1. Kjent for å være moderate eller sterke hemmer eller indusere av CYP3A4 (Vedlegg 9).

2. Kjent for å være følsomme eller smale terapeutiske indeks substrater av CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19 (Vedlegg 10).

   - Tidligere behandling med ethvert immunterapimiddel, inkludert CD137-agonister eller immun-sjekkpunkt-blokkerende terapier (som anti-cytotoksisk T-lymfocyt-assosiert antigen-4 [anti-CTLA-4], anti-PD-1, og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer) og har opplevd sykdomsprogresjon.

   • Behandling med systemisk immunosuppressiv medisin (inkludert, men ikke begrenset til, kortikosteroider, syklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid og antitumor nekrosefaktoragenter) innen to uker før oppstart av studieintervensjon, eller forventning om behov for systemisk immunosuppressiv medisin under studieintervensjon.

MERK: Deltakere som mottok akutt, lavdose systemisk immunosuppressiv medisin eller en engangspulsdose av systemisk immunosuppressiv medisin (f.eks. 48 timer med kortikosteroider for en kontrastallergi) er kvalifisert for studien etter at medisinsk overvåker godkjenning er innhentet.

- Utilstrekkelig kontrollert arteriell hypertensjon (definert som systolisk blodtrykk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtrykk >100 mmHg), basert på et gjennomsnitt av tre blodtrykksavlesninger på to økter.

MERK: Antihypertensiv terapi for å oppnå disse parameterne er tillatt.

- Tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

- Signifikant vaskulær sykdom (f.eks. aortaaneurisme som krever kirurgisk reparasjon eller nylig perifer arteriell trombose) innen seks måneder før oppstart av studieintervensjon.

- Historie med hemoptyse (>2,5 ml lyse rødt blod per episode) innen én måned før oppstart av studieintervensjon.

- Tegn på blødningsdiatese eller signifikant koagulopati (i fravær av terapeutisk antikoagulering).

- Nåværende eller nylig (innen ti dager av første dose av studieintervensjon) bruk av aspirin (>325 mg/dag) eller behandling med dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel og cilostazol.

- Nåværende eller nylig (innen ti dager før oppstart av studieintervensjon) bruk av full dose orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske midler for terapeutisk (i motsetning til profylaktisk) formål.

MERK: Tillatte direkte orale antikoagulantia for profylakse inkluderer apixaban, edoxaban, rivaroxaban og dabigatran. Deltakere bør ikke være på noe annet antikoagulantium for profylakse. Deltakere som tar vitamin K-antagonister, som warfarin, er ikke kvalifisert for studien.

- Kjernebiopsi eller annen mindre kirurgisk prosedyre, unntatt plassering av vaskulær tilgangsenhet, innen tre dager før første dose av studieintervensjon.

- Historie med abdominal eller tracheoesofageal fistel, GI-perforasjon eller intraabdominal absces innen seks måneder før oppstart av studieintervensjon.

- Historie med tarmobstruksjon og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruksjon inkludert subokklusiv sykdom relatert til den underliggende sykdommen eller behov for rutinemessig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondeernæring innen seks måneder før oppstart av studieintervensjon.

MERK: Deltakere med tegn/symptomer på sub-/okklusivt syndrom/tarmobstruksjon ved tidspunktet for initial diagnose kan inkluderes hvis de hadde mottatt definitiv (kirurgisk) behandling for symptomoppløsning.

- Tegn på abdominalt fritt luft som ikke forklares med paracentes eller nylig kirurgisk prosedyre.

• Alvorlig, ikke-legende eller dehiscerende sår, aktivt sår eller ubehandlet brudd.
• Metastatisk sykdom som involverer store luftveier eller blodkar eller sentralt lokalisert mediastinale tumormasser (<30 mm fra carina) av stort volum.
• Historie med intraabdominal inflammatorisk prosess innen 6 måneder før oppstart av studieintervensjon, inkludert, men ikke begrenset til, peptisk ulcersykdom, divertikulitt eller kolitt.
• Kurativ stråleterapi innen 28 dager og abdominal/bekkenstråleterapi innen 60 dager før oppstart av studieintervensjon, unntatt palliativ stråleterapi til beinlesjoner innen syv dager før oppstart av studieintervensjon.
• Stor kirurgisk prosedyre, åpen biopsi eller signifikant traumatisk skade innen 28 dager før oppstart av studieintervensjon, eller abdominal kirurgi, abdominale intervensjoner eller signifikant abdominal traumatisk skade innen 60 dager før oppstart av studieintervensjon eller forventning om behov for stor kirurgisk prosedyre i løpet av studien eller ikke-helbredelse fra bivirkninger av enhver slik prosedyre.
• Kronisk daglig behandling med et ikke-steroide antiinflammatorisk legemiddel (NSAID). MERK: Tilfeldig bruk av NSAID-er for symptomatisk lindring av medisinske tilstander som hodepine eller feber er tillatt. Hvis forskeren har spesielle hensyn angående bruk av NSAID-er for smertehåndtering, bør det diskuteres med sponsoren på en case-by-case basis.
• Deltaker kan ikke svelge orale medisiner eller har en GI-sykdom som kan klinisk signifikant påvirke absorpsjonen av ABT-301 (f.eks. kronisk diaré med malabsorpsjon).