En undersøgelse af ABT-301 plus Tislelizumab med Bevacizumab i pMMR/non-MSI-H lokalt fremskreden eller mCRC

Inklusionskriterier:

• Deltageren skal være ≥18 år på tidspunktet for underskrivelse af informeret samtykke.
• Deltager med pMMR/non-MSI-H fremskreden/recidiverende histologisk bekræftet CRC med mindst én målelig læsion ifølge RECIST version 1.1.
• Deltageren skal have modtaget ≥2 linjer af tidligere systemisk terapi (herunder, men ikke begrænset til, kemoterapeutiske midler som 5-fluorouracil, oxaliplatin, irinotecan; deltageren kan have modtaget eller ej biologiske midler som cetuximab, panitumumab, aflibercept, ramucirumab, bevacizumab; tyrosinkinasehæmmere som regorafenib, fruquintinib).

BEMÆRK: Deltagere med BRAF V600E, HER2-amplifikation/mutation, KRAS G12C-mutation, NTRK-genfusion, RET-fusion, kan have modtaget eller ej relevant målrettet terapi og fejlet.

• Deltageren skal indsende en arkivformalin-fikseret, paraffin-indlejret tumorprøve indsamlet inden for 5 år før screening. Hvis arkivprøver ikke er tilgængelige, er alternative prøver, såsom kolonendoskopibiopsi, acceptable.

BEMÆRK: For deltagere, der samtykker i at deltage i det eksplorative biomarkørstudie, kræves en frisk biopsiprøve under screenings- og behandlingsperioderne. Undtagelser kan gives, hvor tumovæv ikke kan opnås på grund af specifikke omstændigheder.

• Tumovæv blev identificeret som pMMR ved immunohistokemi (IHC)-metode eller nonMSI-H ved polymerasekædereaktion (PCR) (Bilag 13).
• ECOG Performance Status på 0 eller 1.

• Tilstrækkelig hematologisk og endorgansfunktion, defineret ved laboratoriedata opnået inden for 7 dage før den første dosis af studieintervention:

  1. Absolut neutrofilantal ≥1,5 × 10⁹/L (1500/μL) uden granulocytkolonistimulerende faktorstøtte.
  2. Lymfocyttal >0,5 × 10⁹/L (500/μL).
  3. Blodpladetal >100 × 10⁹/L (100.000/μL), uden transfusion.
  4. Hæmoglobin >90 g/L (9 g/dL), deltagere kan transfunderes for at opfylde dette kriterium.
  5. AST, ALT og ALP <2,5 × ULN (skal være ≤5 × ULN for deltagere med levermetastaser).
  6. Total serum bilirubin <1,5 × ULN (<3 × ULN i tilstedeværelse af dokumenteret Gilberts syndrom [ukonjugeret hyperbilirubinæmi] eller levermetastaser ved baseline).
  7. Kreatininclearance >60 mL/min.
  8. Serum albumin ≥30 g/L (3 g/dL).
  9. International normaliseret ratio (INR) eller aktiveret partiel tromboplastintid (aPTT) <1,5 × ULN.
  10. Urinstix for proteinuri ≤2+ (inden for syv dage før den første dosis af studieintervention).
• Opløsning af enhver akut, klinisk signifikant behandlingsrelateret toksicitet fra tidligere terapi til Grad ≤1 før studiestart, med undtagelse af Grad ≤2 kemoterapirelateret perifer neuropati eller enhver Grad alopeci.
• Deltageren skal have en negativ test for hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg), hepatitis C-antistof eller human immundefektvirus (HIV)-antistof.

BEMÆRK: Deltagere med aktiv hepatitis B-virus (HBV)-infektion er berettigede til studiet, hvis følgende gælder: HBV-deoxyribonukleinsyre (DNA) <500 IU/mL inden for 28 dage før initiering af studieintervention, og anti-HBV-behandling (ifølge lokal standard, f.eks. entecavir) i mindst 14 dage før studiestart og vilje til at fortsætte behandlingen i hele studieperioden. Deltagere med positiv hepatitis C-virus (HCV)-test er berettigede til studiet, hvis de afslutter deres antivirale terapi før studiestart.

• Præventionsbrug af deltagere eller deltagerpartnere skal være i overensstemmelse med lokale forskrifter vedrørende præventionsmetoder for dem, der deltager i kliniske studier.

BEMÆRK: Pålideligheden af seksuel afholdenhed for mandelig og/eller kvindelig indskrivningsberettigelse skal evalueres i forhold til varigheden af det kliniske studie og deltagerens foretrukne og sædvanlige livsstil. Periodisk afholdenhed (f.eks. kalender, ægløsning, symptotermisk eller post-ægløsningsmetoder) og coitus interruptus er ikke acceptable præventionsmetoder.

Mandlige deltagere:

En mandlig deltager skal acceptere at bruge en højeffektiv prævention som beskrevet i Bilag 4 i denne protokol under interventionsperioden og i mindst 90 dage efter den sidste dosis af studieintervention og afholde sig fra at donere sæd i denne periode.

Kvindelige deltagere:

En kvindelig deltager er berettiget til at deltage, hvis hun ikke er gravid (se Bilag 4), ikke ammer, og mindst en af følgende betingelser gælder:

o Ikke en CBP-deltager som defineret i Bilag 4 og nedenfor: kirurgisk steril (dokumenteret hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ovarektomi bekræftet ved gennemgang af deltagerens journal, lægeundersøgelse eller medicinsk historieinterview), eller postmenopausal (defineret som ingen menstruation i 12 måneder) uden alternativ medicinsk årsage med follikelstimulerende hormon (FSH)-niveau i det postmenopausale område ≥1 år.

ELLER

o En CBP-deltager, der accepterer at følge præventionsvejledningen i Bilag 4 under interventionsperioden og i mindst 180 dage efter den sidste dosis af studieintervention.

- Deltageren er i stand til at give underskrevet informeret samtykke som beskrevet i Bilag 1, Afsnit 10.1.3, hvilket inkluderer overholdelse af kravene og begrænsningerne anført i informeret samtykkeformular (ICF) og i denne protokol.

Eksklusionskriterier:

• Historie med leptomeningeal sygdom.
• Aktiv eller historie med autoimmun sygdom eller immundefekt, herunder, men ikke begrænset til, myasthenia gravis, myositis, autoimmun hepatitis, systemisk lupus erythematosus, rheumatoid arthritis, psoriatisk arthritis, inflammatorisk tarmsygdom, antiphospholipid antistofsyndrom, Wegener granulomatose, Sjögrens syndrom, Guillain-Barré syndrom, multipel sklerose eller ankyloserende spondylitis.

UNDTAGELSER:

• Deltagere med følgende tilstande er berettigede til studiet: autoimmunrelateret hypothyreose på skjoldbruskkirtel-erstatningshormon er berettigede til studiet. Deltagere med kontrolleret Type 1-diabetes mellitus, der er på en insulinregime, er berettigede til studiet.

• Deltagere med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med kun dermatologiske manifestationer (f.eks. deltagere med psoriatisk arthritis er ekskluderet) er berettigede til studiet, forudsat at alle følgende betingelser er opfyldt: 1. Udslæt må dække <10 % af kropsoverfladen 2. Sygdommen er velkontrolleret ved baseline og kræver kun lavpotente topikale kortikosteroider 3. Ingen forekomst af akutte forværringer af den underliggende tilstand, der kræver psoralen plus ultraviolet A-stråling, methotrexat, retinoidder, biologiske midler, orale calcineurinhæmmere eller højpotente eller orale kortikosteroider inden for de foregående 12 måneder.

  • Historie med idiopatisk lungefibrose, organiserende pneumoni (f.eks. bronchiolitis obliterans), lægemiddelinduceret pneumonitis eller idiopatisk pneumonitis, eller tegn på aktiv pneumonitis på screening brystcomputertomografi (CT)-scanning.

UNDTAGELSER:

o Historie med stråleinduceret pneumonitis i strålefeltet (fibrose) er tilladt.

• Aktiv tuberkulose.
• Signifikant kardiovaskulær sygdom (såsom New York Heart Association Klasse II eller højere hjertesygdom, myokardieinfarkt eller cerebrovaskulær ulykke) inden for tre måneder før initiering af studieintervention, ustabil arytmi eller ustabil angina pectoris.

BEMÆRK: Deltagere er ikke berettigede til studiet, hvis de har eller er

1. En markant baselineforlængelse af QT/QTc-intervallet (f.eks. gentagen demonstration af et QTc-interval >450 millisekunder).
2. En historie med yderligere risikofaktorer for torsades de pointes (f.eks. hjertesvigt, hypokalæmi, familiehistorie med Langt QT-syndrom).

3. Bruger ledsagende medicin, der forlænger QT/QTc-intervallet. - Stor kirurgisk procedure, andet end for diagnose, inden for fire uger før initiering af studieintervention, eller forventning om behov for en stor kirurgisk procedure under studiet.

   • Historie med malignitet andet end CRC inden for fem år før screening.

UNDTAGELSER:

o Deltagere med maligniteter med en ubetydelig risiko for metastase eller død (f.eks. 5-års overlevelsesrate >90 %), såsom adækvat behandlet carcinoma in situ af livmoderhalsen, ikke-melanom hudcarcinom, lokaliseret prostatakræft, duktalt carcinoma in situ eller Stadium I livmoderkræft, er berettigede til studiet.

- Alvorlig infektion inden for fire uger før initiering af studieintervention, herunder, men ikke begrænset til, indlæggelse for komplikationer af infektion, bakteriemi eller alvorlig lungebetændelse.

- Enhver anden sygdom, metabolisk dysfunktion, fysisk undersøgelsesfund eller klinisk laboratoriefund, der kontraindicerer brugen af en undersøgelsesmedicin, kan påvirke fortolkningen af resultaterne, eller kan gøre deltageren til høj risiko for behandlingskomplikationer.

- Historie med svære allergiske anafylaktiske reaktioner over for kimeriske eller humaniserede antistoffer eller fusionsproteiner.

• Kendt overfølsomhed over for kinesisk hamsterovariecelleprodukter eller over for ethvert komponent i tislelizumab- eller bevacizumab-formuleringen.
• Deltageren ammer, har en positiv serumgraviditetstest ved screeningsbesøget, eller planlægger at blive gravid under studieinterventionen eller inden for mindst 120 dage efter den sidste dosis af studieintervention.
• Symptomatiske, ubehandlede eller aktivt progressiv CNS-metastaser.

BEMÆRK: Asymptomatiske deltagere med behandlede CNS-læsioner er berettigede, forudsat at alle følgende kriterier er opfyldt:

• Målelig sygdom ifølge RECIST version 1.1.
• Skal være til stede uden for CNS.
• Deltageren har ingen historie med intrakraniel blødning eller rygmarvsblødning.
• Der er ingen evidens for mellemliggende progression mellem afslutning af CNS-retteret terapi og initiering af studieintervention.
• Deltageren har ikke gennemgået stereotaktisk radioterapi inden for syv dage før initiering af studieintervention, helhjerneradioterapi inden for 14 dage før initiering af studieintervention, neurokirurgisk resektion inden for 28 dage før initiering af studieintervention.
• Deltageren har ikke et løbende behov for kortikosteroider som terapi for CNS-sygdom.

BEMÆRK: Antikonvulsiv terapi med en stabil dosis er tilladt. Asymptomatiske deltagere med CNS-metastaser nydetekteret ved screening er berettigede til studiet efter at have modtaget radioterapi eller kirurgi, uden behov for at gentage screening hjernescanning.

• Ukontrolleret tumorrelateret smerte:

1. Deltagere, der kræver smertestillende medicin, skal være på en stabil regime ved studiestart.
2. Symptomatiske læsioner (f.eks. knoglemetastaser eller metastaser, der forårsager nervetryk) egnet til palliativ radioterapi skal behandles før indskrivning. Deltagere skal komme sig efter effekterne af stråling. Der er ingen påkrævet minimum genopretningsperiode.

3. Asymptomatiske metastatiske læsioner, der sandsynligvis vil forårsage funktionelle underskud eller uholdbare smerter med yderligere vækst (f.eks. epidural metastase, der ikke i øjeblikket er forbundet med rygmarvskompression), skal overvejes for lokoregional terapi, hvis passende, før indskrivning.

   • Ukontrolleret pleural effusion, pericardial effusion eller ascites, der kræver tilbagevendende dræneprocedurer (en gang om måneden eller hyppigere).
   • Behandling med enhver undersøgelsesterapi inden for 28 dage før initiering af studieintervention.
   • Behandling med følgende farmaceutiske eller urtemedicin inden for 14 dage før initiering af studieintervention:

1. Kendt for at være moderate eller stærke hæmmere eller induktorer af CYP3A4 (Bilag 9).

2. Kendt for at være følsomme eller snævre terapeutiske index substrater af CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19 (Bilag 10).

   - Tidligere behandling med ethvert immunoterapimidler, herunder CD137-agonister eller immune checkpoint-blokeringsterapier (såsom anti-cytotoxisk T-lymfocyt-associeret antigen-4 [anti-CTLA-4], anti-PD-1 og anti-PD-L1 terapeutiske antistoffer) og har oplevet sygdomsprogression.

   • Behandling med systemisk immunosuppressiv medicin (herunder, men ikke begrænset til, kortikosteroider, cyclophosphamide, azathioprine, methotrexat, thalidomid og antitumor nekrosefaktoragenter) inden for to uger før initiering af studieintervention, eller forventning om behov for systemisk immunosuppressiv medicin under studieintervention.

BEMÆRK: Deltagere, der modtog akut, lavdosis systemisk immunosuppressiv medicin eller en enkelt puls dosis af systemisk immunosuppressiv medicin (f.eks. 48 timers kortikosteroider for en kontrastallergi), er berettigede til studiet efter at medicinsk monitor godkendelse er opnået.

- Utilstrækkeligt kontrolleret arteriel hypertension (defineret som systolisk blodtryk >150 mmHg og/eller diastolisk blodtryk >100 mmHg), baseret på et gennemsnit af tre blodtryksaflæsninger på to sessioner.

BEMÆRK: Antihypertensiv terapi for at opnå disse parametre er tilladt.

- Tidligere historie med hypertensiv krise eller hypertensiv encefalopati.

- Signifikant vaskulær sygdom (f.eks. aortaaneurisme, der kræver kirurgisk reparation eller recent perifer arteriel trombose) inden for seks måneder før initiering af studieintervention.

- Historie med hæmoptyse (>2,5 mL lys rødt blod per episode) inden for en måned før initiering af studieintervention.

- Evidens for blødningstendens eller signifikant koagulopati (i fravær af terapeutisk antikoagulation).

- Nuværende eller recent (inden for ti dage af første dosis af studieintervention) brug af aspirin (>325 mg/dag) eller behandling med dipyridamol, ticlopidin, clopidogrel og cilostazol.

- Nuværende eller recent (inden for ti dage før initiering af studieintervention) brug af fuld dosis orale eller parenterale antikoagulantia eller trombolytiske agenter til terapeutisk (i modsætning til profylaktisk) formål.

BEMÆRK: Tilladelige direkte orale antikoagulantia til profylakse inkluderer apixaban, edoxaban, rivaroxaban og dabigatran. Deltagere bør ikke være på andre antikoagulantia til profylakse. Deltagere, der tager vitamin K-antagonister, såsom warfarin, er ikke berettigede til studiet.

- Kernebiopsi eller anden mindre kirurgisk procedure, udelukkende placering af en vaskulær adgangsenhed, inden for tre dage før den første dosis af studieintervention.

- Historie med abdominal eller trakeoesophageal fistel, GI-perforation eller intra-abdominal absces inden for seks måneder før initiering af studieintervention.

- Historie med tarmobstruktion og/eller kliniske tegn eller symptomer på GI-obstruktion inklusive subokklusiv sygdom relateret til den underliggende sygdom eller behov for rutinemæssig parenteral hydrering, parenteral ernæring eller sondemad inden for seks måneder før initiering af studieintervention.

BEMÆRK: Deltagere med tegn/symptomer på sub-/okklusionssyndrom/tarmobstruktion på tidspunktet for initial diagnose kan indskrives, hvis de havde modtaget definitiv (kirurgisk) behandling for symptomatisk opløsning.

- Evidens for abdominalt frit luft, der ikke forklares ved paracentese eller recent kirurgisk procedure.

• Alvorligt, ikke-hele eller dehiscerende sår, aktivt ulcer eller ubehandlet knoglebrud.
• Metastatisk sygdom, der involverer store luftveje eller blodkar eller centralt placeret mediastinale tumormasser (<30 mm fra carina) af stor volumen.
• Historie med intra-abdominal inflammatorisk proces inden for 6 måneder før initiering af studieintervention, herunder, men ikke begrænset til, peptisk ulcersygdom, divertikulitis eller colitis.
• Kurativ radioterapi inden for 28 dage og abdominal/pelvin radioterapi inden for 60 dage før initiering af studieintervention, undtagen palliativ radioterapi til knoglelæsioner inden for syv dage før initiering af studieintervention.
• Stor kirurgisk procedure, åben biopsi eller signifikant traumatisk skade inden for 28 dage før initiering af studieintervention, eller abdominal kirurgi, abdominale interventioner eller signifikant abdominal traumatisk skade inden for 60 dage før initiering af studieintervention eller forventning om behov for stor kirurgisk procedure i løbet af studiet eller ikke-genopretning fra bivirkninger af enhver sådan procedure.
• Kronisk daglig behandling med et ikke-steroide antiinflammatorisk lægemiddel (NSAID). BEMÆRK: Lejlighedsvis brug af NSAID'er til symptomatisk lindring af medicinske tilstande som hovedpine eller feber er tilladt. Hvis undersøgeren har specifikke overvejelser vedrørende brugen af NSAID'er til smertehåndtering, bør det diskuteres med sponsor på en sag-til-sag basis.
• Deltageren kan ikke sluge orale mediciner eller har en GI-sygdom, der kan klinisk signifikant påvirke absorptionen af ABT-301 (f.eks. kronisk diaré med malabsorption).