En studie av ABT-301 plus Tislelizumab med Bevacizumab i pMMR/icke-MSI-H lokalt avancerad eller mCRC

Inklusionskriterier:

• Deltagaren måste vara ≥18 år vid tidpunkten för underskrift av informerat samtycke.
• Deltagare med pMMR/icke-MSI-H avancerad/återkommande histologiskt bekräftad CRC med minst en mätbar lesion enligt RECIST version 1.1.
• Deltagaren måste ha fått ≥2 linjer tidigare systemisk terapi (inklusive men inte begränsat till kemoterapeutiska läkemedel som 5-fluorouracil, oxaliplatin, irinotekan; deltagaren kan ha eller inte ha fått biologiska läkemedel som cetuximab, panitumumab, aflibercept, ramucirumab, bevacizumab; tyrosinkinashämmare som regorafenib, fruquintinib).

OBS: Deltagare med BRAF V600E, HER2-amplifiering/mutation, KRAS G12C-mutation, NTRK-genfusion, RET-fusion, kan ha eller inte ha fått relevant målinriktad terapi och misslyckats.

• Deltagaren måste lämna ett arkivformalin-fixeradt, paraffininbäddat tumörprov insamlat inom 5 år före screening. Om arkivprov inte finns tillgängliga är alternativa prover, såsom kolonendoskopibiopsi, acceptabla.

OBS: För deltagare som samtycker till att delta i den explorativa biomarkörstudien krävs ett färskt biopsiprov under screening- och behandlingsperioderna. Undantag kan beviljas om tumörvävnad inte kan erhållas på grund av specifika omständigheter.

• Tumörvävnader identifierades som pMMR med immunhistokemi (IHC)-metod eller icke-MSI-H med polymeraskedjereaktion (PCR) (Bilaga 13).
• ECOG Prestationsstatus 0 eller 1.

• Tillräcklig hematologisk och endorgansfunktion, definierad av laboratoriedata erhållna inom 7 dagar före första dosen av studieintervention:

  1. Absolut neutrofilt antal ≥1,5 × 10⁹/L (1500/μL) utan stöd med granulocytkolonistimulerande faktor.
  2. Lymfocytantal >0,5 × 10⁹/L (500/μL).
  3. Trombocytantal >100 × 10⁹/L (100 000/μL), utan transfusion.
  4. Hemoglobin >90 g/L (9 g/dL), deltagare kan transfunderas för att uppfylla detta kriterium.
  5. AST, ALT och ALP <2,5 × ULN (måste vara ≤5 × ULN för deltagare med levermetastaser).
  6. Totalt serum-bilirubin <1,5 × ULN (<3 × ULN vid dokumenterat Gilberts syndrom [okonjugerad hyperbilirubinemi] eller levermetastaser vid baslinje).
  7. Kreatininclearance >60 ml/min.
  8. Serumalbumin ≥30 g/L (3 g/dL).
  9. Internationellt normaliserat förhållande (INR) eller aktiverad partiell tromboplastintid (aPTT) <1,5 × ULN.
  10. Urindipstick för proteinuri ≤2+ (inom sju dagar före första dosen av studieintervention).
• Upplösning av akut, kliniskt signifikant behandlingsrelaterad toxicitet från tidigare terapi till grad ≤1 före studieinträde, med undantag för grad ≤2 kemoterapirelaterad perifer neuropati eller vilken grad som helst av alopeci.
• Deltagaren måste ha ett negativt test för hepatit B ytantigen (HBsAg), hepatit C-antikropp eller humant immunbristvirus (HIV)-antikropp.

OBS: Deltagare med aktiv hepatit B-virus (HBV)-infektion är berättigade till studien om följande gäller: HBV-deoxiribonukleinsyra (DNA) <500 IE/ml inom 28 dagar före initiering av studieintervention, och anti-HBV-behandling (enligt lokal standardvård, t.ex. entecavir) i minst 14 dagar före studieinträde och vilja att fortsätta behandlingen under studieperioden. Deltagare med positivt hepatit C-virus (HCV)-test är berättigade till studien om de slutför sin antivirala terapi före studieinträde.

• Preventivmedelsanvändning av deltagare eller deltagares partners måste överensstämma med lokala föreskrifter om preventivmedelsmetoder för dem som deltar i kliniska studier.

OBS: Tillförlitligheten av sexuell avhållsamhet för manligt och/eller kvinnligt rekryteringsberättigande måste utvärderas i förhållande till studiens varaktighet och deltagarens föredragna och vanliga livsstil. Periodisk avhållsamhet (t.ex. kalender, ägglossning, symptotermal eller postägglossningsmetoder) och uttagsmetoden är inte acceptabla preventivmedelsmetoder.

Manliga deltagare:

En manlig deltagare måste samtycka till att använda hög-effektiv preventivmedelsmetod enligt detaljer i Bilaga 4 i detta protokoll under interventionsperioden och i minst 90 dagar efter sista dosen av studieintervention och avstå från spermadonation under denna period.

Kvinnliga deltagare:

En kvinnlig deltagare är berättigad att delta om hon inte är gravid (se Bilaga 4), inte ammar och minst ett av följande villkor gäller:

o Inte en CBP-deltagare enligt definition i Bilaga 4 och nedan: kirurgiskt steril (dokumenterad hysterektomi, bilateral salpingektomi eller bilateral ooforektomi bekräftad genom granskning av deltagarens journaler, medicinsk undersökning eller medicinsk historieintervju), eller postmenopausal (definierad som ingen mens i 12 månader) utan alternativ medicinsk orsak med follikelstimulerande hormon (FSH)-nivå i postmenopausalt intervall ≥1 år.

ELLER

o En CBP-deltagare som samtycker till att följa preventivmedelsvägledningen i Bilaga 4 under interventionsperioden och i minst 180 dagar efter sista dosen av studieintervention.

- Deltagaren är kapabel att ge skriftligt informerat samtycke enligt beskrivning i Bilaga 1, Avsnitt 10.1.3, vilket inkluderar efterlevnad av krav och begränsningar listade i blanketten för informerat samtycke (ICF) och i detta protokoll.

Exklusionskriterier:

• Historik av leptomeningeal sjukdom.
• Aktiv eller historik av autoimmun sjukdom eller immundefekt, inklusive men inte begränsat till myastenia gravis, myosit, autoimmun hepatit, systemisk lupus erythematosus, reumatoid artrit, psoriatisk artrit, inflammatorisk tarmsjukdom, antikroppssyndrom mot fosfolipider, Wegeners granulomatos, Sjögrens syndrom, Guillain-Barrés syndrom, multipel skleros eller ankyloserande spondylit.

UNDANTAG:

• Deltagare med följande tillstånd är berättigade till studien: autoimmunrelaterad hypotyreos på tyreoideakvoterande hormon är berättigade till studien. Deltagare med kontrollerad typ 1-diabetes mellitus som är på insulinregim är berättigade till studien.

• Deltagare med eksem, psoriasis, lichen simplex chronicus eller vitiligo med endast dermatologiska manifestationer (t.ex. deltagare med psoriatisk artrit är uteslutna) är berättigade till studien förutsatt att alla följande villkor är uppfyllda: 1. Utslag måste täcka <10 % av kroppsytan 2. Sjukdomen är välkontrollerad vid baslinje och kräver endast lågpotenta topikala kortikosteroider 3. Inga förekomster av akuta försämringar av det underliggande tillståndet som kräver psoralen plus ultraviolett A-strålning, metotrexat, retinoider, biologiska läkemedel, orala kalkineurinhämmare eller högpotenta eller orala kortikosteroider inom de föregående 12 månaderna.

  • Historik av idiopatisk lungfibros, organiserande pneumoni (t.ex. bronkiolitis obliterans), läkemedelsinducerad pneumonit eller idiopatisk pneumonit, eller tecken på aktiv pneumonit på screening bröstcomputertomografi (CT)-undersökning.

UNDANTAG:

o Historik av strålpneumonit i strålfältet (fibros) är tillåtet.

• Aktiv tuberkulos.
• Signifikant kardiovaskulär sjukdom (såsom New York Heart Association klass II eller högre hjärtsjukdom, hjärtinfarkt eller cerebrovaskulär olycka) inom tre månader före initiering av studieintervention, instabil arytmi eller instabil angina pectoris.

OBS: Deltagare är inte berättigade till studien om de har eller är

1. En markerad baslinjeförlängning av QT/QTc-intervall (t.ex. upprepad demonstration av QTc-intervall >450 millisekunder).
2. En historik av ytterligare riskfaktorer för torsades de pointes (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistorik av Långt QT-syndrom).

3. Använder konkomitanterande läkemedel som förlänger QT/QTc-intervallet.

• Större kirurgisk procedur, annat än för diagnos, inom fyra veckor före initiering av studieintervention, eller förväntan på behov av större kirurgisk procedur under studien.

- Historik av malignitet annan än CRC inom fem år före screening.

UNDANTAG:

o Deltagare med maligniteter med försumbar risk för metastas eller död (t.ex. 5-års OS-frekvens >90 %), såsom adekvat behandlat carcinoma in situ av cervix, icke-melanom hudcancer, lokaliserad prostatacancer, duktalt carcinoma in situ eller stadium I livmodercancer, är berättigade till studien.

- Allvarlig infektion inom fyra veckor före initiering av studieintervention, inklusive men inte begränsat till sjukhusvistelse för komplikationer av infektion, bakteriämi eller allvarlig pneumoni.

- Annan sjukdom, metabol dysfunktion, fynd vid fysisk undersökning eller kliniskt laboratoriefynd som kontraindicerar användning av ett undersökningsläkemedel, kan påverka tolkningen av resultaten eller kan göra deltagaren till hög risk för behandlingskomplikationer.

- Historik av allvarliga allergiska anafylaktiska reaktioner till kimeriska eller humaniserade antikroppar eller fusionsproteiner.

• Känd överkänslighet mot kinesisk hamstercellprodukter eller mot någon komponent i tislelizumab- eller bevacizumabformuleringen.
• Deltagaren ammar, har ett positivt serumgraviditetstest vid screeningsbesöket eller planerar att bli gravid under studieintervention eller inom minst 120 dagar efter sista dosen av studieintervention.
• Symptomatiska, obehandlade eller aktivt progressiva CNS-metastaser.

OBS: Asymptomatiska deltagare med behandlade CNS-läsioner är berättigade, förutsatt att alla följande kriterier är uppfyllda:

• Mätbar sjukdom enligt RECIST version 1.1.
• Måste finnas utanför CNS.
• Deltagaren har ingen historik av intrakraniell blödning eller ryggmärgsblödning.
• Det finns inga tecken på interimprogression mellan slutförande av CNS-riktad terapi och initiering av studieintervention.
• Deltagaren har inte genomgått stereotaktisk strålterapi inom sju dagar före initiering av studieintervention, helhjärnbestrålning inom 14 dagar före initiering av studieintervention, neurokirurgisk resektion inom 28 dagar före initiering av studieintervention.
• Deltagaren har inget pågående behov av kortikosteroider som terapi för CNS-sjukdom.

OBS: Antikonvulsiv terapi i stabil dos är tillåten. Asymptomatiska deltagare med CNS-metastaser nyupptäckta vid screening är berättigade till studien efter att ha fått strålterapi eller kirurgi, utan behov av att upprepa screening hjärnscanning.

• Okontrollerad tumörrelaterad smärta:

1. Deltagare som kräver smärtmedicin måste vara på en stabil regimen vid studieinträde.
2. Symptomatiska lesioner (t.ex. benmetastaser eller metastaser som orsakar nervkompression) som är mottagliga för palliativ strålterapi bör behandlas före inkludering. Deltagare bör återhämta sig från strålningseffekterna. Det finns inget krav på minsta återhämtningsperiod.

3. Asymptomatiska metastatiska lesioner som sannolikt skulle orsaka funktionella underskott eller olidlig smärta med ytterligare tillväxt (t.ex. epidural metastas som för närvarande inte är förknippad med ryggmärgskompression) bör övervägas för lokoregional terapi om lämpligt före inkludering.

• Okontrollerad pleuralvätska, perikardialvätska eller ascites som kräver återkommande dräneringsprocedurer (en gång per månad eller oftare).
• Behandling med någon undersökningsterapi inom 28 dagar före initiering av studieintervention.
• Behandling med följande farmaceutiska eller örtläkemedel inom 14 dagar före initiering av studieintervention:

1. Kända som måttliga eller starka hämmare eller induktorer av CYP3A4 (Bilaga 9).

2. Kända som känsliga eller smala terapeutiska indexsubstrat av CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 eller CYP2C19 (Bilaga 10).

- Tidigare behandling med något immunterapiläkemedel, inklusive CD137-agonister eller immuncheckpoint-blockerande terapier (såsom anti-cytotoxiskt T-lymfocyt-associerat antigen-4 [anti-CTLA-4], anti-PD-1 och anti-PD-L1 terapeutiska antikroppar) och har upplevt sjukdomsprogress.

• Behandling med systemisk immunosuppressiv medicinering (inklusive men inte begränsat till kortikosteroider, cyklofosfamid, azatioprin, metotrexat, talidomid och antitumörnekrosfaktoragenter) inom två veckor före initiering av studieintervention, eller förväntan på behov av systemisk immunosuppressiv medicinering under studieintervention.

OBS: Deltagare som fick akut, lågdos systemisk immunosuppressiv medicinering eller en engångspulsdos av systemisk immunosuppressiv medicinering (t.ex. 48 timmar kortikosteroider för kontrastallergi) är berättigade till studien efter att medicinsk övervakares godkännande erhållits.

- Otillräckligt kontrollerat arteriellt hypertoni (definierat som systoliskt blodtryck >150 mmHg och/eller diastoliskt blodtryck >100 mmHg), baserat på ett genomsnitt av tre blodtrycksavläsningar på två sessioner.

OBS: Antihypertensiv terapi för att uppnå dessa parametrar är tillåten.

- Tidigare historik av hypertensiv kris eller hypertensiv encefalopati.

- Signifikant kärlsjukdom (t.ex. aortaaneurysm som kräver kirurgisk reparation eller recent perifer arteriell trombos) inom sex månader före initiering av studieintervention.

- Historik av hemoptys (>2,5 ml ljusrött blod per episod) inom en månad före initiering av studieintervention.

- Tecken på blödningsdiatés eller signifikant koagulopati (i frånvaro av terapeutisk antikoagulering).

- Nuvarande eller recent (inom tio dagar av första dosen av studieintervention) användning av acetylsalicylsyra (>325 mg/dag) eller behandling med dipyridamol, tiklopidin, klopidogrel och cilostazol.

- Nuvarande eller recent (inom tio dagar före initiering av studieintervention) användning av full dos oral eller parenteral antikoagulantia eller trombolytiska medel för terapeutiskt (till skillnad från profylaktiskt) syfte.

OBS: Tillåtna direkta orala antikoagulantia för profylax inkluderar apixaban, edoxaban, rivaroxaban och dabigatran. Deltagare bör inte vara på någon annan antikoagulant för profylax. Deltagare som tar vitamin K-antagonister, såsom warfarin, är inte berättigade till studien.

- Kärnbiopsi eller annan mindre kirurgisk procedur, exklusive placering av vaskulärt åtkomstdon, inom tre dagar före första dosen av studieintervention.

- Historik av abdominal eller trakeoesofageal fistel, GI-perforation eller intraabdominal abscess inom sex månader före initiering av studieintervention.

- Historik av tarmobstruktion och/eller kliniska tecken eller symtom på GI-obstruktion inklusive subokklusiv sjukdom relaterad till underliggande sjukdom eller krav på rutinmässig parenteral hydrering, parenteral nutrition eller sondmatning inom sex månader före initiering av studieintervention.

OBS: Deltagare med tecken/symtom på sub-/okklusivt syndrom/tarmobstruktion vid tidpunkten för initial diagnos kan inkluderas om de fått definitiv (kirurgisk) behandling för symtomupplösning.

- Tecken på abdominal fri luft som inte förklaras av paracentes eller recent kirurgisk procedur.

• Allvarligt, icke-läkande eller dehiscerande sår, aktivt sår eller obehandlad benfraktur.
• Metastatisk sjukdom som involverar större luftvägar eller blodkärl eller centralt lokaliserade mediastinala tumörmassor (<30 mm från carina) av stor volym.
• Historik av intraabdominellt inflammatoriskt förlopp inom 6 månader före initiering av studieintervention, inklusive men inte begränsat till peptiskt ulcussjukdom, divertikulit eller kolit.
• Kurativ strålterapi inom 28 dagar och abdominal/pelvin strålterapi inom 60 dagar före initiering av studieintervention, förutom palliativ strålterapi till benläsioner inom sju dagar före initiering av studieintervention.
• Större kirurgisk procedur, öppen biopsi eller signifikant traumatisk skada inom 28 dagar före initiering av studieintervention, eller abdominal kirurgi, abdominala interventioner eller signifikant abdominal traumatisk skada inom 60 dagar före initiering av studieintervention eller förväntan på behov av större kirurgisk procedur under studiens gång eller icke-återhämtning från biverkningar av någon sådan procedur.
• Kronisk daglig behandling med ett icke-steroidalt antiinflammatoriskt läkemedel (NSAID). OBS: Tillfällig användning av NSAID för symtomlindring av medicinska tillstånd som huvudvärk eller feber är tillåten. Om huvudundersökaren har specifika överväganden angående användning av NSAID för smärtbehandling bör det diskuteras med sponsor på fall-till-fall-basis.
• Deltagaren kan inte svälja oral medicin eller har en GI-sjukdom som kan kliniskt signifikant påverka absorptionen av ABT-301 (t.ex. kronisk diarré med malabsorption).