Tutkimus ABT-301:n ja Tislelizumabin yhdistelmästä Bevacizumabin kanssa pMMR/non-MSI-H lokaalisti edenneessä tai mCRC:ssä

Osallistumiskriteerit:

• Osallistujan on oltava ≥18 vuotta täytettyjä informoidun suostumuksen allekirjoitushetkellä.
• Osallistujalla on oltava pMMR/non-MSI-H-tyyppinen edistynyt/toistuva histologisesti vahvistettu paksu- ja peräsuolen syöpä, jossa on vähintään yksi mitattava leesio RECIST-versio 1.1:n mukaisesti.
• Osallistujan on saatava ≥2 aikaisempaa systemaattista hoitoriviä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kemoterapeuttiset lääkkeet kuten 5-fluorourasiili, oksaliplatiivi, irinotekaani; osallistuja on saattanut saada tai olla saamatta biologisia lääkkeitä kuten setsuksimabi, panitumumabi, aflibercepti, ramusirumabi, bevatsimumabi; tyrosiinikinaasin estäjiä kuten regorafeniibi, frukvintiiniibi).

HUOM: Osallistujilla, joilla on BRAF V600E-, HER2-amplifikaatio/mutaatio, KRAS G12C -mutaatio, NTRK-geenifuusio, RET-fuusio, on saattanut olla tai olla ollut vastaavaa kohdennettua hoitoa ja epäonnistunut.

• Osallistujan on toimitettava arkistoitu formaldehydiin kiinnitetty, parafiiniin upotettu kasvainkudosnäyte, joka on kerätty viiden vuoden kuluessa seulonnasta. Jos arkistonäytteitä ei ole saatavilla, vaihtoehtoiset näytteet, kuten paksusuolen endoskooppinen biopsia, ovat hyväksyttäviä.

HUOM: Osallistujille, jotka suostuvat osallistumaan tutkivaan biomarkkeritutkimukseen, tarvitaan tuore biopsianäyte seulonta- ja hoitojaksojen aikana. Poikkeuksia voidaan myöntää, jos kasvainkudosta ei voida saada tietyissä olosuhteissa.

• Kasvainkudokset on tunnistettu pMMR:ksi immunohistokemiallisella (IHC) menetelmällä tai nonMSI-H:ksi polymeraasiketjureaktiolla (PCR) (Liite 13).
• ECOG-toimintakyky 0 tai 1.

• Riittävä hematologinen ja loppuelimen toiminta, määritelty laboratoriotietojen perusteella, jotka on saatu 7 päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta:

  1. Absoluuttinen neutrofiilimäärä ≥1,5 × 10⁹/l (1500/µl) ilman granulocytesiirtotekijätukea.
  2. Lymfosyyttimäärä >0,5 × 10⁹/l (500/µl).
  3. Verihiutaleiden määrä >100 × 10⁹/l (100 000/µl) ilman verensiirtoa.
  4. Hemoglobiini >90 g/l (9 g/dl), osallistujia voidaan siirtää veren avulla täyttämään tämä kriteeri.
  5. AST, ALT ja ALP <2,5 × YLNR (täytyy olla ≤5 × YLNR maksanmetastaaseilla osallistujilla).
  6. Kokonaisbilirubiini <1,5 × YLNR (<3 × YLNR dokumentoidun Gilbertin oireyhtymän [konjugoimaton hyperbilirubinemia] tai maksanmetastaasien yhteydessä lähtötilanteessa).
  7. Kreatiniinipuhdistus >60 ml/min.
  8. Seerumin albumiini ≥30 g/l (3 g/dl).
  9. Kansainvälinen normalisoitu suhde (INR) tai aktivoitu osittainen tromboplastiiniaika (aPTT) <1,5 × YLNR.
  10. Virtsan testiliuska proteiinin osalta ≤2+ (seitsemän päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta).
• Minkä tahansa akuutin, kliinisesti merkittävän hoidon aiheuttaman myrkyllisyyden päättyminen asteeseen ≤1 ennen tutkimukseen osallistumista, lukuun ottamatta asteen ≤2 kemoterapiaan liittyvää hermovauriota tai minkä tahansa asteen kaljuutta.
• Osallistujalla on oltava negatiivinen testi hepatiitti B-pintaa vastaan (HBsAg), hepatiitti C-vasta-aineelle tai HI-viruksen (HIV) vasta-aineelle.

HUOM: Osallistujat, joilla on aktiivinen hepatiitti B-virus (HBV) -infektio, ovat oikeutettuja tutkimukseen, jos seuraava koskee: HBV-deoksiribonukleiinihappo (DNA) <500 IU/ml 28 päivän kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista, ja anti-HBV-hoito (paikallisen hoidon standardin mukaisesti, esim. entekaviiri) vähintään 14 päivää ennen tutkimukseen osallistumista ja halukkuus jatkaa hoitoa tutkimuksen ajan. Osallistujat, joilla on positiivinen hepatiitti C-virus (HCV) -testi, ovat oikeutettuja tutkimukseen, jos he saavat antiviralisen hoidon valmiiksi ennen tutkimukseen osallistumista.

• Osallistujien tai osallistujien kumppanien ehkäisyn käyttö on oltava yhdenmukainen paikallisten säädösten kanssa koskien ehkäisymenetelmiä kliinisiin tutkimuksiin osallistuville.

HUOM: Seksuaalisen pidättyvyyden luotettavuutta miesten ja/tai naisten osallistumisoikeuden arvioinnissa on arvioitava suhteessa kliinisen tutkimuksen kestoon ja osallistujan suosimaan ja tavanomaiseen elämäntapaan. Jaksottainen pidättyvyys (esim. kalenteri-, ovulaatio-, oirelämpö- tai ovulaation jälkeiset menetelmät) ja keskeytys eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.

Miesosallistujat:

Miesosallistujan on suostuttava käyttämään erittäin tehokasta ehkäisyä, kuten tarkemmin kuvattu tämän potilasohjeen liitteessä 4, intervention jakson aikana ja vähintään 90 päivää viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen, ja pidättäytyä luovuttamasta siemennestettä tänä aikana.

Naisosallistujat:

Naisosallistuja on oikeutettu osallistumaan, jos hän ei ole raskaana (katso Liite 4), ei imetä, ja vähintään yksi seuraavista ehdoista täyttyy:

o Ei ole CBP-osallistuja, kuten Liitteessä 4 ja alla määritelty: kirurgisesti steriili (dokumentoitu kohdunpoisto, molempipuolinen munajohdinten poisto tai molempipuolinen munasarjojen poisto, vahvistettu osallistujan sairauskertomusten, lääkärintarkastuksen tai sairaushistorian haastattelun perusteella), tai vaihdevuosissa (määritelty kuukautisten puuttumiseksi 12 kuukauden ajan) ilman vaihtoehtoista lääketieteellistä syytä, jolla on follikkelia stimuloiva hormoni (FSH) -taso vaihdevuosien alueella ≥1 vuosi.

TAI

o CBP-osallistuja, joka suostuu noudattamaan ehkäisyohjeita Liitteessä 4 intervention jakson aikana ja vähintään 180 päivää viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen.

- Osallistuja pystyy antamaan allekirjoitetun informoidun suostumuksen, kuten kuvattu Liitteessä 1, kohdassa 10.1.3, joka sisältää informoidussa suostumuslomakkeessa (ICF) ja tässä potilasohjeessa lueteltujen vaatimusten ja rajoitusten noudattamisen.

Poissulkemiskriteerit:

• Aiempi leptomeningeaalinen tauti.
• Aktiivinen tai aiempi autoimmuunitauti tai immuunivajaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, myastenia gravis, myosiitti, autoimmuunihepatiitti, systeeminen lupus erythematosus, reumaatoidi artriitti, psoriaattinen artriitti, tulehduksellinen suolistosairaus, antifosfolipidi vasta-aineoireyhtymä, Wegenerin granulomatoosi, Sjögrenin oireyhtymä, Guillain-Barrén oireyhtymä, multippeliskleroosi tai ankylosoiva spondyliitti.

POIKKEUKSET:

• Osallistujat, joilla on seuraavat tilat, ovat oikeutettuja tutkimukseen: autoimmuuniin liittyvä kilpirauhasen vajaattoiminta, jossa käytetään kilpirauhasen korvaushormonia, ovat oikeutettuja tutkimukseen. Osallistujat, joilla on hallittu tyypin 1 diabetes, jotka ovat insuliinihoidossa, ovat oikeutettuja tutkimukseen.

• Osallistujat, joilla on ekseema, psoriaasi, lichen simplex chronicus tai vitiligo vain iholloireilla (esim. osallistujat, joilla on psoriaattinen artriitti, suljetaan pois), ovat oikeutettuja tutkimukseen, jos kaikki seuraavat ehdot täyttyvät: 1. Iho-oireiden on peitettävä <10 % kehon pinta-alasta 2. Tauti on hyvin hallinnassa lähtötilanteessa ja vaatii vain matalatehoisia paikallisia kortikosteroideja 3. Ei ole esiintynyt taustalla olevan tilan akuutteja pahenemisia, jotka vaativat psoraleenia plus ultravioletti A -säteilyä, metotreksaattia, retinoideja, biologisia lääkkeitä, suun kalsineuriinin estäjiä tai korkeatehoisia tai suun kautta annettavia kortikosteroideja edellisen 12 kuukauden aikana.

  • Aiempi idiopaattinen keuhkofibroosi, organisoitu keuhkokuume (esim. obliteroiva bronkioliitti), lääkeaineiden aiheuttama keuhkokuume tai idiopaattinen keuhkokuume, tai näyttöä aktiivisesta keuhkokuumeesta seulontarintakoneen tietokonetomografiakuvassa (CT).

POIKKEUKSET:

o Aiempi säteilysairaus säteilyalueella (fibroosi) on sallittu.

• Aktiivinen tuberkuloosi.
• Merkittävä sydän- ja verisuonitauti (kuten New Yorkin sydänyhdistyksen luokan II tai suurempi sydäntauti, sydäninfarkti tai aivoverenkiertohäiriö) kolmen kuukauden kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista, epävakaa rytmihäiriö tai epävakaa rintakipu.

HUOM: Osallistujat eivät ole oikeutettuja tutkimukseen, jos heillä on tai ovat

1. Merkittävästi pitkittynyt QT/QTc-väli lähtötilanteessa (esim. toistuva osoitus QTc-välistä >450 millisekuntia).
2. Aiempi lisäriski tekijöitä torsades de pointes -rytmihäiriölle (esim. sydämen vajaatoiminta, hypokalemia, perhehistoria pitkästä QT-oireyhtymästä).

3. Käyttävät samanaikaisia lääkkeitä, jotka pidentävät QT/QTc-väliä. - Suuri kirurginen toimenpide, muuta kuin diagnoosia varten, neljän viikon kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista, tai odotettavissa oleva tarve suurelle kirurgiselle toimenpiteelle tutkimuksen aikana.

   • Aiempi pahanlaatuinen kasvain muu kuin paksu- ja peräsuolen syöpä viiden vuoden kuluessa ennen seulontaa.

POIKKEUKSET:

o Osallistujat, joilla on pahanlaatuiset kasvaimet, joilla on mitätön riski etäpesäkkeisiin tai kuolemaan (esim. 5-vuotiseloonselviytymisaste >90 %), kuten riittävästi hoidettu kohdunkaulan in situ -karsinooma, ei-melanooma ihosyöpä, paikallistunut eturauhassyöpä, in situ -tyyppinen kanavakarsinooma tai vaiheen I kohdunsyöpä, ovat oikeutettuja tutkimukseen.

- Vakava infektio neljän viikon kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, sairaalahoito infektion komplikaatioiden vuoksi, bakteeriemia tai vakava keuhkokuume.

- Mikä tahansa muu sairaus, aineenvaihdunnan häiriö, fyysinen tutkimuslöydös tai kliininen laboratoriolöydös, joka on vasta-aihe tutkimuslääkkeen käytölle, voi vaikuttaa tulosten tulkintaan tai voi altistaa osallistujan korkealle riskille hoidon komplikaatioista.

- Aiempi vakava allerginen anafylaktinen reaktio kimeerisiin tai humanisoituihin vasta-aineisiin tai fuusioproteiineihin.

• Tunnettu yliherkkyys kiinanhamsterin munasarjasolutuotteille tai mihin tahansa tislelitsumabin tai bevatsimumabin valmisteen osaan.
• Osallistuja imettää, on positiivinen seerumin raskaustesti seulontakäynnillä tai suunnittelee tulevansa raskaaksi tutkimusintervention aikana tai vähintään 120 päivän kuluessa viimeisen tutkimusintervention annoksen jälkeen.
• Oireilevat, hoidamattomat tai aktiivisesti etenevät keskushermoston metastaasit.

HUOM: Oireettomat osallistujat, joilla on hoidetut keskushermoston vauriot, ovat oikeutettuja, jos kaikki seuraavat kriteerit täyttyvät:

• Mitattava sairaus RECIST-versio 1.1:n mukaisesti.
• On oltava keskushermoston ulkopuolella.
• Osallistujalla ei ole aiempaa aivo- tai selkäydinverenvuotoa.
• Ei ole näyttöä välitason etenemisestä keskushermoston suuntautuvan hoidon valmistumisen ja tutkimusintervention aloittamisen välillä.
• Osallistuja ei ole käynyt läpi stereotaktista sädehoitoa seitsemän päivän kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista, koko aivosädehoitoa 14 päivän kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista, neurokirurgista resektiota 28 päivän kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista.
• Osallistujalla ei ole jatkuvaa tarvetta kortikosteroideille keskushermostosairauden hoidoksi.

HUOM: Vakaa annos kouristuslääkitystä on sallittu. Oireettomat osallistujat, joilla on seulonnassa vasta havaittuja keskushermoston metastaaseja, ovat oikeutettuja tutkimukseen saatuaan sädehoidon tai leikkauksen, eikä seulonta-aivokuvantamista tarvitse toistaa.

• Hallitsematon kasvainperäinen kipu:

1. Osallistujat, jotka tarvitsevat kipulääkitystä, on oltava vakaalla hoidolla tutkimukseen osallistuessa.
2. Oireilevat vauriot (esim. luun metastaasit tai metastaasit, jotka aiheuttavat hermon puristusta), jotka soveltuvat palliatiiviseen sädehoitoon, tulisi hoitaa ennen osallistumista. Osallistujien tulisi toipua säteilyn vaikutuksista. Vaadittua vähimmäistoipumisaikaa ei ole.

3. Oireettomat etäpesäkkeet, jotka todennäköisesti aiheuttaisivat toiminnallisia vajavaisuuksia tai säätämätöntä kipua lisääntyessään (esim. epiduraalinen metastaasi, joka ei tällä hetkellä liity selkäydinpuristukseen), tulisi harkita paikallishoitoa, jos sopiva, ennen osallistumista.

   • Hallitsematon keuhkopussi-, sydänpussi- tai vatsaontelon neste, joka vaatii toistuvia dreenausmenetelmiä (kerran kuukaudessa tai useammin).
   • Hoito millä tahansa tutkittavalla hoidolla 28 päivän kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista.
   • Hoito seuraavilla lääkeaineilla tai yrteillä 14 päivän kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista:

1. Tiedetään olevan keskitehoisia tai voimakkaita CYP3A4:n estäjiä tai indusereita (Liite 9).

2. Tiedetään olevan herkkiä tai kapean terapiasuhteen substraatteja CYP3A4:lle, CYP2C8:lle, CYP2C9:lle tai CYP2C19:lle (Liite 10).

   - Aiempi hoito millä tahansa immunoterapialääkkeellä, mukaan lukien CD137-agonistit tai immuunipistoksen esto hoidot (kuten anti-sytotoksiset T-solujen liitännäinen antigeeni-4 [anti-CTLA-4], anti-PD-1 ja anti-PD-L1 terapiset vasta-aineet) ja on kokenut taudin etenemisen.

   • Hoito systemaattisella immuunitoiminnan lamaavalla lääkityksellä (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kortikosteroidit, syklofosfamidi, atsatriopriini, metotreksaatti, talidomidi ja kasvainnekroositekijän estäjät) kahden viikon kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista, tai odotettavissa oleva tarve systemaattiselle immuunitoiminnan lamaavalle lääkitykselle tutkimusintervention aikana.

HUOM: Osallistujat, jotka saivat akuuttia, pienen annoksen systemaattista immuunitoiminnan lamaavaa lääkitystä tai kertaluonteisen pulssiannoksen systemaattista immuunitoiminnan lamaavaa lääkitystä (esim. 48 tuntia kortikosteroideja kontrastiallergiaan), ovat oikeutettuja tutkimukseen, kun lääketieteellisen valvojan hyväksyntä on saatu.

- Riittämättömästi hallittu valtimoverenpaine (määritelty systoliseksi verenpaineeksi >150 mmHg ja/tai diastoliseksi verenpaineeksi >100 mmHg), perustuen kolmen verenpainelukeman keskiarvoon kahdella istunnolla.

HUOM: Verenpainelääkitys näiden parametrien saavuttamiseksi on sallittu.

- Aiempi hypertensiivinen kriisi tai hypertensiivinen enkefalopatia.

- Merkittävä verisuonitauti (esim. aortan aneurismi, joka vaatii kirurgista korjausta tai äskettäinen ääreisvaltimotromboosi) kuuden kuukauden kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista.

- Aiempi hemoptysi (>2,5 ml kirkasta punaista verta per kohtaus) kuukauden kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista.

- Näyttöä verenvuototaipumuksesta tai merkittävästä veren hyytymishäiriöstä (ilman terapeuttista antikoagulaatiota).

- Nykyinen tai äskettäinen (kymmenen päivän kuluessa ensimmäisestä tutkimusintervention annoksesta) aspiriinin (>325 mg/vrk) käyttö tai hoito dipyridamoolilla, tiklopidiinilla, klopidogrelillä ja silostatsolilla.

- Nykyinen tai äskettäinen (kymmenen päivän kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista) täysiannoksen suun tai injektion antikoagulanttien tai trombolyyttisten aineiden käyttö terapeuttiseen (toisin kuin ennaltaehkäisevään) tarkoitukseen.

HUOM: Sallittuja suoria suun antikoagulantteja ennaltaehkäisyyn sisältävät apiksabaani, edoksabaani, rivaroksabaani ja dabigatraani. Osallistujien ei tulisi olla muilla antikoagulanteilla ennaltaehkäisyyn. Osallistujat, jotka käyttävät K-vitamiinin antagoisteja, kuten varfariinia, eivät ole oikeutettuja tutkimukseen.

- Ydinbiopsia tai muu pieni kirurginen toimenpide, pois lukien verisuonikäytön laitteen asentaminen, kolmen päivän kuluessa ennen ensimmäistä tutkimusintervention annosta.

- Aiempi vatsa- tai ruokatorvi-fisteli, suoliston perforaatio tai vatsaontelon absessi kuuden kuukauden kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista.

- Aiempi suoliston tukos ja/tai kliiniset merkit tai oireet suoliston tukoksesta, mukaan lukien alitulehdus liittyen taustalla olevaan tautiin tai tarve rutiininomaiselle injektio nesteelle, injektio ravinnolle tai letku ruokinnalle kuuden kuukauden kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista.

HUOM: Osallistujat, joilla on merkit/oireet alitulehdus-/tukosoireyhtymästä/suoliston tukoksesta alkuperäisen diagnoosin aikana, voidaan ottaa mukaan, jos he ovat saaneet lopullisen (kirurgisen) hoidon oireiden poistamiseksi.

- Näyttöä vatsaontelon vapaasta ilmasta, jota ei selitetä parasyynteellä tai äskettäisellä kirurgisella toimenpiteellä.

• Vakava, parantumaton tai avautuva haava, aktiivinen haavaava tulehdus tai hoidamaton luumurtuma.
• Etäpesäkkeet, jotka koskettavat suuria hengitysteitä tai verisuonia tai keskusrintaman suuria kasvaimia (<30 mm keuhkopuun haarakohdasta).
• Aiempi vatsaontelon tulehduksellinen prosessi kuuden kuukauden kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, mahahaava, divertikuliitti tai paksusuolen tulehdus.
• Parantava sädehoito 28 päivän kuluessa ja vatsan/lantion sädehoito 60 päivän kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista, lukuun ottamatta palliatiivista sädehoitoa luun vaurioihin seitsemän päivän kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista.
• Suuri kirurginen toimenpide, avobiopsia tai merkittävä trauman aiheuttama vaurio 28 päivän kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista, tai vatsankirurgia, vatsan toimenpiteet tai merkittävä vatsan trauman aiheuttama vaurio 60 päivän kuluessa ennen tutkimusintervention aloittamista tai odotettavissa oleva tarve suurelle kirurgiselle toimenpiteelle tutkimuksen aikana tai toipumatta sivuvaikutuksista mistä tahansa tällaisesta toimenpiteestä.
• Krooninen päivittäinen hoito ei-steroidisilla tulehduskipulääkkeillä (NSAID). HUOM: Satunnainen NSAID:ien käyttö lääketieteellisten tilojen, kuten päänsäryn tai kuumeen, oireiden lievittämiseksi on sallittu. Jos tutkijalla on erityisiä näkökohdia NSAID:ien käytöstä kivun hoidossa, se tulisi keskustella sponsorin kanssa tapauskohtaisesti.
• Osallistuja ei pysty nielemään suun kautta annettavia lääkkeitä tai hänellä on suolistosairaus, joka voi kliinisesti merkittävästi vaikuttaa ABT-301:n imeytymiseen (esim. krooninen ripuli imeytymishäiriön kanssa).