Studie ABT-301 plus Tislelizumab s Bevacizumabem u lokálně pokročilého nebo metastazujícího kolorektálního karcinomu (mCRC) s proficientní opravou chybných párů bází (pMMR)/bez vysoce nestabilního mikrosatelitu (non-MSI-H)

Kritéria pro zařazení:

• Účastník musí být ve věku ≥18 let v době podepsání informovaného souhlasu.
• Účastník s pMMR/non-MSI-H pokročilým/recidivujícím histologicky potvrzeným CRC s alespoň jedním měřitelným ložiskem podle RECIST verze 1.1.
• Účastník musí mít absolvováno ≥2 linie předchozí systémové terapie (včetně, ale ne omezeno na chemoterapeutické látky 5-fluorouracil, oxaliplatin, irinotekan; účastník mohl nebo nemusel dostat biologické látky jako cetuximab, panitumumab, aflibercept, ramucirumab, bevacizumab; inhibitory tyrozinkinázy regorafenib, fruquintinib).

POZNÁMKA: Účastníci s mutací BRAF V600E, amplifikací/mutací HER2, mutací KRAS G12C, fúzí genu NTRK, fúzí RET mohli nebo nemuseli dostat relevantní cílenou terapii a selhat.

• Účastník musí předložit archivovaný formalinem fixovaný, v parafínu zalitý nádorový vzorek odebraný do 5 let před screeningem. Pokud archivované vzorky nejsou k dispozici, jsou přijatelné alternativní vzorky, jako je biopsie z kolonoskopie.

POZNÁMKA: Pro účastníky, kteří souhlasí s účastí v exploratorní biomarkerové studii, je vyžadován čerstvý bioptický vzorek během screeningového a léčebného období. Výjimky mohou být uděleny, pokud nelze nádorovou tkáň získat z důvodu specifických okolností.

• Nádorové tkáně byly identifikovány jako pMMR metodou imunohistochemie (IHC) nebo nonMSI-H polymerázovou řetězovou reakcí (PCR) (Příloha 13).
• ECOG Performance Status 0 nebo 1.

• Adekvátní hematologická a end-organová funkce, definovaná laboratorními údaji získanými do 7 dnů před první dávkou studijní intervence:

  1. Absolutní počet neutrofilů ≥1,5 × 109/l (1500/µl) bez podpory faktoru stimulujícího kolonie granulocytů.
  2. Počet lymfocytů >0,5 × 109/l (500/µl).
  3. Počet trombocytů >100 × 109/l (100 000/µl), bez transfuze.
  4. Hemoglobin >90 g/l (9 g/dl), účastníci mohou být transfundováni pro splnění tohoto kritéria.
  5. AST, ALT a ALP <2,5 × ULV (musí být ≤5 × ULV pro účastníky s jaterními metastázami).
  6. Celkový sérový bilirubin <1,5 × ULV (<3 × ULV v přítomnosti dokumentovaného Gilbertova syndromu [nekonjugovaná hyperbilirubinemie] nebo jaterních metastáz v baseline).
  7. Clearance kreatininu >60 ml/min.
  8. Sérový albumin ≥30 g/l (3 g/dl).
  9. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) nebo aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) <1,5 × ULV.
  10. Močový test na proteinurii ≤2+ (do sedmi dnů před první dávkou studijní intervence).
• Vymizení jakékoli akutní, klinicky významné léčbou související toxicity z předchozí terapie na stupeň ≤1 před vstupem do studie, s výjimkou periferní neuropatie související s chemoterapií stupně ≤2 nebo jakékoli alopecie jakéhokoli stupně.
• Účastník musí mít negativní test na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg), protilátky proti hepatitidě C nebo protilátky proti lidskému imunodeficienčnímu viru (HIV).

POZNÁMKA: Účastníci s aktivní infekcí virem hepatitidy B (HBV) jsou způsobilí pro studii, pokud platí následující: HBV deoxyribonukleová kyselina (DNA) <500 IU/ml do 28 dnů před zahájením studijní intervence a anti-HBV léčba (dle místního standardu péče, např. entecavir) po dobu minimálně 14 dnů před vstupem do studie a ochota pokračovat v léčbě po dobu trvání studie. Účastníci s pozitivním testem na virus hepatitidy C (HCV) jsou způsobilí pro studii, pokud dokončí svou antivirovou terapii před vstupem do studie.

• Používání kontracepce účastníky nebo partnery účastníků musí být v souladu s místními předpisy týkajícími se metod kontracepce pro účastníky klinických studií.

POZNÁMKA: Spolehlivost sexuální abstinence pro způsobilost zápisu mužů a/nebo žen musí být vyhodnocena ve vztahu k délce klinické studie a preferovanému a obvyklému životnímu stylu účastníka. Periodická abstinence (např. kalendářová, ovulační, symptotermální nebo postovulační metody) a přerušovaná soulož nejsou přijatelné metody kontracepce.

Mužští účastníci:

Mužský účastník musí souhlasit s používáním vysoce účinné kontracepce, jak je podrobně uvedeno v Příloze 4 tohoto protokolu, během intervenčního období a po dobu alespoň 90 dnů po poslední dávce studijní intervence, a zdržet se darování spermatu během tohoto období.

Ženské účastníci:

Ženská účastnice je způsobilá k účasti, pokud není těhotná (viz Příloha 4), nekojí a platí alespoň jedna z následujících podmínek:

o Není účastnicí CBP, jak je definováno v Příloze 4 a níže: chirurgicky sterilní (dokumentovaná hysterektomie, bilaterální salpingektomie nebo bilaterální ovarektomie potvrzená revizí lékařské dokumentace účastníka, lékařským vyšetřením nebo rozhovorem o lékařské anamnéze), nebo postmenopauzální (definováno jako absence menstruace po dobu 12 měsíců) bez alternativní lékařské příčiny s hladinou folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v postmenopauzálním rozmezí ≥1 rok.

NEBO

o Účastnice CBP, která souhlasí s dodržováním pokynů pro kontracepci v Příloze 4 během intervenčního období a po dobu alespoň 180 dnů po poslední dávce studijní intervence.

- Účastník je schopen podepsat informovaný souhlas, jak je popsáno v Příloze 1, Oddíl 10.1.3, který zahrnuje dodržování požadavků a omezení uvedených ve formuláři informovaného souhlasu (ICF) a v tomto protokolu.

Kritéria vyloučení:

• Anamnéza leptomeningeálního onemocnění.
• Aktivní nebo anamnéza autoimunitního onemocnění nebo imunitní deficience, včetně, ale ne omezeno na, myasthenia gravis, myositidu, autoimunitní hepatitidu, systémový lupus erythematodes, revmatoidní artritidu, psoriatickou artritidu, zánětlivé onemocnění střev, syndrom antifosfolipidových protilátek, Wegenerovu granulomatózu, Sjögrenův syndrom, Guillain-Barréův syndrom, roztroušenou sklerózu nebo ankylozující spondylitidu.

VÝJIMKY:

• Účastníci s následujícími stavy jsou způsobilí pro studii: účastníci s autoimunitně podmíněnou hypotyreózou na substituční hormonální terapii štítné žlázy jsou způsobilí pro studii. Účastníci s kontrolovaným diabetes mellitus 1. typu, kteří jsou na inzulínovém režimu, jsou způsobilí pro studii.

• Účastníci s ekzémem, psoriázou, lichen simplex chronicus nebo vitiligem pouze s dermatologickými projevy (např. účastníci s psoriatickou artritidou jsou vyloučeni) jsou způsobilí pro studii za předpokladu, že jsou splněny všechny následující podmínky: 1. Vyrážka musí pokrývat <10 % povrchu těla 2. Onemocnění je v baseline dobře kontrolováno a vyžaduje pouze nízkopotentní topické kortikosteroidy 3. Žádný výskyt akutních exacerbací základního stavu vyžadujících psoralen plus ultrafialové záření A, metotrexát, retinoidy, biologické látky, perorální inhibitory kalcineurinu nebo vysoce potentní nebo perorální kortikosteroidy v předchozích 12 měsících.

  • Anamnéza idiopatické plicní fibrózy, organizující se pneumonie (např. bronchiolitis obliterans), pneumonitidy vyvolané léky nebo idiopatické pneumonitidy, nebo důkaz aktivní pneumonitidy na screeningovém CT hrudníku.

VÝJIMKY:

o Anamnéza radiační pneumonitidy v radiačním poli (fibróza) je povolena.

• Aktivní tuberkulóza.
• Významné kardiovaskulární onemocnění (jako je srdeční onemocnění II. třídy New York Heart Association nebo vyšší, infarkt myokardu nebo cévní mozková příhoda) do tří měsíců před zahájením studijní intervence, nestabilní arytmie nebo nestabilní angina pectoris.

POZNÁMKA: Účastníci nejsou způsobilí pro studii, pokud mají nebo jsou

1. Výrazné prodloužení QT/QTc intervalu v baseline (např. opakovaně prokázaný QTc interval >450 milisekund).
2. Anamnéza dalších rizikových faktorů pro torsades de pointes (např. srdeční selhání, hypokalemie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).

3. Používání souběžných léků, které prodlužují QT/QTc interval. - Zásadní chirurgický výkon, kromě diagnostického, do čtyř týdnů před zahájením studijní intervence, nebo očekávání potřeby zásadního chirurgického výkonu během studie.

   • Anamnéza malignity jiné než CRC do pěti let před screeningem.

VÝJIMKY:

o Účastníci s malignitami s zanedbatelným rizikem metastáz nebo úmrtí (např. 5letá míra celkového přežití >90 %), jako je adekvátně léčený karcinom in situ děložního hrdla, nemelanomový karcinom kůže, lokalizovaný karcinom prostaty, duktální karcinom in situ nebo karcinom dělohy stadia I, jsou způsobilí pro studii.

- Těžká infekce do čtyř týdnů před zahájením studijní intervence, včetně, ale ne omezeno na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriemie nebo těžké pneumonie.

- Jakékoli jiné onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření nebo klinický laboratorní nález, který kontraindikuje použití investigačního léku, může ovlivnit interpretaci výsledků nebo může účastníka vystavit vysokému riziku z léčebných komplikací.

- Anamnéza těžkých alergických anafylaktických reakcí na chimérické nebo humanizované protilátky nebo fúzní proteiny.

• Známá přecitlivělost na produkty buněk čínského křečka nebo na jakoukoli složku formulace tislelizumabu nebo bevacizumabu.
• Účastnice kojí, má pozitivní test na těhotenství v séru na screeningové návštěvě, nebo plánuje otěhotnět během studijní intervence nebo do alespoň 120 dnů po poslední dávce studijní intervence.
• Symptomatické, neléčené nebo aktivně progresivní metastázy CNS.

POZNÁMKA: Asymptomatičtí účastníci s léčenými lézemi CNS jsou způsobilí za předpokladu, že jsou splněna všechna následující kritéria:

• Měřitelné onemocnění podle RECIST verze 1.1.
• Musí být přítomno mimo CNS.
• Účastník nemá anamnézu intrakraniálního krvácení nebo krvácení do míchy.
• Není důkaz interimsní progrese mezi dokončením terapie zaměřené na CNS a zahájením studijní intervence.
• Účastník nepodstoupil stereotaktickou radioterapii do sedmi dnů před zahájením studijní intervence, celkovou radioterapii mozku do 14 dnů před zahájením studijní intervence, neurochirurgickou resekci do 28 dnů před zahájením studijní intervence.
• Účastník nemá trvající potřebu kortikosteroidů jako terapie pro onemocnění CNS.

POZNÁMKA: Antikonvulzivní terapie ve stabilní dávce je povolena. Asymptomatičtí účastníci s metastázami CNS nově zjištěnými při screeningu jsou způsobilí pro studii po obdržení radioterapie nebo chirurgického zákroku, bez potřeby opakování screeningového vyšetření mozku.

• Nekontrolovaná nádorem související bolest:

1. Účastníci vyžadující léky proti bolesti musí být na stabilním režimu při vstupu do studie.
2. Symptomatické léze (např. kostní metastázy nebo metastázy způsobující útlak nervů) vhodné pro paliativní radioterapii by měly být léčeny před zařazením. Účastníci by se měli zotavit z účinků záření. Není vyžadováno minimální období zotavení.

3. Asymptomatické metastatické léze, které by pravděpodobně způsobily funkční deficity nebo neztišitelnou bolest s dalším růstem (např. epidurální metastáza, která momentálně není spojena s kompresí míchy), by měly být zváženy pro lokoregionální terapii, pokud je to vhodné, před zařazením.

   • Nekontrolovaný pleurální výpotek, perikardiální výpotek nebo ascites vyžadující opakované drenážní procedury (jednou měsíčně nebo častěji).
   • Léčba jakoukoli investigační terapií do 28 dnů před zahájením studijní intervence.
   • Léčba následujícími farmaceutickými nebo bylinnými přípravky do 14 dnů před zahájením studijní intervence:

1. Známé jako střední nebo silné inhibitory nebo induktory CYP3A4 (Příloha 9).

2. Známé jako senzitivní nebo úzkého terapeutického indexu substráty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 nebo CYP2C19 (Příloha 10). - Předchozí léčba jakýmkoli imunoterapeutickým činidlem, včetně agonistů CD137 nebo terapií blokádou imunitních checkpointů (jako jsou anti-cytotoxický T-lymfocyt asociovaný antigen-4 [anti-CTLA-4], anti-PD-1 a anti-PD-L1 terapeutické protilátky) a zažil progresi onemocnění.

   • Léčba systémovými imunosupresivními léky (včetně, ale ne omezeno na, kortikosteroidy, cyklofosfamid, azathioprin, metotrexát, thalidomid a agens proti tumor nekrotizujícímu faktoru) do dvou týdnů před zahájením studijní intervence, nebo očekávání potřeby systémových imunosupresivních léků během studijní intervence.

POZNÁMKA: Účastníci, kteří obdrželi akutní, nízkodávkované systémové imunosupresivní léky nebo jednorázovou pulzní dávku systémového imunosupresivního léku (např. 48 hodin kortikosteroidů pro alergii na kontrast), jsou způsobilí pro studii po získání schválení lékařským monitorem.

- Nedostatečně kontrolovaná arteriální hypertenze (definovaná jako systolický krevní tlak >150 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak >100 mmHg), založená na průměru tří měření krevního tlaku ve dvou sezeních.

POZNÁMKA: Antihypertenzní terapie k dosažení těchto parametrů je povolena.

- Předchozí anamnéza hypertenzní krize nebo hypertenzní encefalopatie.

- Významné cévní onemocnění (např. aneuryzma aorty vyžadující chirurgickou opravu nebo recentní periferní arteriální trombóza) do šesti měsíců před zahájením studijní intervence.

- Anamnéza hemoptýzy (>2,5 ml jasně červené krve na epizodu) do jednoho měsíce před zahájením studijní intervence.

- Důkaz krvácivé diatézy nebo významné koagulopatie (při absenci terapeutické antikoagulace).

- Současné nebo recentní (do deseti dnů od první dávky studijní intervence) užívání aspirinu (>325 mg/den) nebo léčba dipyridamolem, tiklopidinem, klopidogrelem a cilostazolem.

- Současné nebo recentní (do deseti dnů před zahájením studijní intervence) užívání plné dávky perorálních nebo parenterálních antikoagulancií nebo trombolytických látek pro terapeutický (na rozdíl od profylaktického) účel.

POZNÁMKA: Povolená přímá perorální antikoagulancia pro profylaxi zahrnují apixaban, edoxaban, rivaroxaban a dabigatran. Účastníci by neměli užívat žádná další antikoagulancia pro profylaxi. Účastníci užívající antagonisty vitaminu K, jako je warfarin, nejsou způsobilí pro studii.

- Biopsie jádra nebo jiný menší chirurgický výkon, kromě zavedení cévního přístupového zařízení, do tří dnů před první dávkou studijní intervence.

- Anamnéza břišní nebo tracheoezofageální fistuly, GI perforace nebo intraabdominálního abscesu do šesti měsíců před zahájením studijní intervence.

- Anamnéza střevní obstrukce a/nebo klinické příznaky nebo symptomy GI obstrukce včetně subokluzivního onemocnění souvisejícího se základním onemocněním nebo potřeba rutinní parenterální hydratace, parenterální výživy nebo výživy sondou do šesti měsíců před zahájením studijní intervence.

POZNÁMKA: Účastníci s příznaky/symptomy sub-/okluzivního syndromu/střevní obstrukce v době počáteční diagnózy mohou být zařazeni, pokud podstoupili definitivní (chirurgickou) léčbu pro vymizení symptomů.

- Důkaz volného vzduchu v břiše, který není vysvětlen paracentézou nebo recentním chirurgickým výkonem.

• Závažná, nehojící se nebo dehiscentní rána, aktivní vřed nebo neléčená zlomenina kosti.
• Metastatické onemocnění, které zahrnuje hlavní dýchací cesty nebo cévy nebo centrálně lokalizované mediastinální nádorové masy velkého objemu (<30 mm od kariny).
• Anamnéza intraabdominálního zánětlivého procesu do 6 měsíců před zahájením studijní intervence, včetně, ale ne omezeno na, peptický vřed, divertikulitida nebo kolitida.
• Kurativní radioterapie do 28 dnů a abdominální/pánevní radioterapie do 60 dnů před zahájením studijní intervence, kromě paliativní radioterapie kostních lézí do sedmi dnů před zahájením studijní intervence.
• Zásadní chirurgický výkon, otevřená biopsie nebo významné traumatické poranění do 28 dnů před zahájením studijní intervence, nebo břišní chirurgie, břišní intervence nebo významné břišní traumatické poranění do 60 dnů před zahájením studijní intervence nebo očekávání potřeby zásadního chirurgického výkonu v průběhu studie nebo nezotavení z vedlejších účinků jakéhokoli takového výkonu.
• Chronická denní léčba nesteroidním antiflogistikem (NSAID). POZNÁMKA: Příležitostné užívání NSAID pro symptomatickou úlevu lékařských stavů, jako je bolest hlavy nebo horečka, je povoleno. Pokud má vyšetřovatel specifické úvahy ohledně užívání NSAID pro zvládání bolesti, mělo by to být projednáno se zadavatelem případ od případu.
• Účastník nemůže polykat perorální léky nebo má GI onemocnění, které může klinicky významně ovlivnit absorpci ABT-301 (např. chronický průjem s malabsorbcí).