Badanie ABT-301 plus tislelizumab z bewacyzumabem w lokalnie zaawansowanym lub przerzutowym raku jelita grubego pMMR/non-MSI-H

Kryteria włączenia:

• Uczestnik musi mieć ≥18 lat w momencie podpisania świadomej zgody.
• Uczestnik z zaawansowanym/nawrotowym histologicznie potwierdzonym rakiem jelita grubego (CRC) z pMMR/non-MSI-H z co najmniej jedną mierzalną zmianą według RECIST wersja 1.1.
• Uczestnik musiał otrzymać ≥2 linie wcześniejszej terapii systemowej (w tym, ale nie ograniczając się do środków chemioterapeutycznych: 5-fluorouracyl, oksaliplatyna, irynotekan; uczestnik mógł lub nie otrzymywać środków biologicznych takich jak cetuksymab, panitumumab, aflibercept, ramucirumab, bewacizumab; inhibitory kinazy tyrozynowej: regorafenib, frukwintynib).

UWAGA: Uczestnicy z mutacją BRAF V600E, amplifikacją/mutacją HER2, mutacją KRAS G12C, fuzją genu NTRK, fuzją RET, mogli lub nie otrzymywać odpowiedniej terapii celowanej i ponieść niepowodzenie.

• Uczestnik musi dostarczyć archiwalny utrwalony w formalinie, zatopiony w parafinie próbkę guza pobraną w ciągu 5 lat przed badaniem przesiewowym. Jeśli archiwalne próbki są niedostępne, alternatywne próbki, takie jak biopsja endoskopowa jelita grubego, są akceptowalne.

UWAGA: Dla uczestników, którzy wyrażają zgodę na udział w eksploracyjnym badaniu biomarkerów, wymagana jest świeża próbka biopsyjna podczas okresów badań przesiewowych i leczenia. Wyjątki mogą być udzielone, jeśli tkanka guza nie może być uzyskana z powodu szczególnych okoliczności.

• Tkanki guza zostały zidentyfikowane jako pMMR metodą immunohistochemii (IHC) lub nonMSI-H metodą reakcji łańcuchowej polimerazy (PCR) (Załącznik 13).
• Stan sprawności ECOG 0 lub 1.

• Odpowiednia funkcja hematologiczna i narządów końcowych, zdefiniowana przez dane laboratoryjne uzyskane w ciągu 7 dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej:

  1. Bezwzględna liczba neutrofilów ≥1,5 × 10⁹/L (1500/μL) bez wsparcia czynnika stymulującego tworzenie kolonii granulocytów.
  2. Liczba limfocytów >0,5 × 10⁹/L (500/μL).
  3. Liczba płytek krwi >100 × 10⁹/L (100 000/μL), bez transfuzji.
  4. Hemoglobina >90 g/L (9 g/dL), uczestnicy mogą być przetaczani, aby spełnić to kryterium.
  5. AST, ALT i ALP <2,5 × ULN (musi być ≤5 × ULN dla uczestników z przerzutami do wątroby).
  6. Całkowita bilirubina w surowicy <1,5 × ULN (<3 × ULN w obecności udokumentowanego zespołu Gilberta [niesprzężona hiperbilirubinemia] lub przerzutów do wątroby w punkcie wyjściowym).
  7. Klirens kreatyniny >60 ml/min.
  8. Albumina w surowicy ≥30 g/L (3 g/dL).
  9. Znormalizowany współczynnik międzynarodowy (INR) lub czas częściowej tromboplastyny po aktywacji (aPTT) <1,5 × ULN.
  10. Test paskowy moczu na białkomocz ≤2+ (w ciągu siedmiu dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej).
• Ustąpienie jakiejkolwiek ostrej, klinicznie istotnej toksyczności związanej z leczeniem z poprzedniej terapii do stopnia ≤1 przed wejściem do badania, z wyjątkiem obwodowej neuropatii związanej z chemioterapią stopnia ≤2 lub jakiegokolwiek stopnia łysienia.
• Uczestnik musi mieć ujemny test na antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg), przeciwciała przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C lub przeciwciała przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV).

UWAGA: Uczestnicy z aktywnym zakażeniem wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) są uprawnieni do badania, jeśli dotyczy następujące: DNA wirusa HBV <500 IU/ml w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej oraz leczenie przeciw HBV (zgodnie z lokalnym standardem opieki, np. entekawir) przez co najmniej 14 dni przed wejściem do badania i gotowość do kontynuowania leczenia przez czas trwania badania. Uczestnicy z dodatnim testem na wirus zapalenia wątroby typu C (HCV) są uprawnieni do badania, jeśli ukończą terapię przeciwwirusową przed wejściem do badania.

• Stosowanie środków antykoncepcyjnych przez uczestników lub partnerów uczestników musi być zgodne z lokalnymi przepisami dotyczącymi metod antykoncepcji dla osób uczestniczących w badaniach klinicznych.

UWAGA: Niezawodność wstrzemięźliwości płciowej dla kwalifikowalności rekrutacji mężczyzn i/lub kobiet musi być oceniana w odniesieniu do czasu trwania badania klinicznego oraz preferowanego i zwykłego stylu życia uczestnika. Okresowa wstrzemięźliwość (np. metody kalendarzowe, owulacyjne, objawowo-termiczne lub poowulacyjne) oraz stosunek przerywany nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji.

Uczestnicy płci męskiej:

Uczestnik płci męskiej musi zgodzić się na stosowanie wysoce skutecznej antykoncepcji, jak szczegółowo opisano w Załączniku 4 tego protokołu, podczas okresu interwencji i przez co najmniej 90 dni po ostatniej dawce interwencji badawczej oraz powstrzymywać się od oddawania nasienia w tym okresie.

Uczestniczki płci żeńskiej:

Uczestniczka płci żeńskiej jest uprawniona do udziału, jeśli nie jest w ciąży (patrz Załącznik 4), nie karmi piersią i spełnia co najmniej jeden z następujących warunków:

o Nie jest uczestniczką CBP zdefiniowaną w Załączniku 4 i poniżej: chirurgicznie sterylna (udokumentowana histerektomia, obustronna salpingektomia lub obustronna owariektomia potwierdzona przeglądem dokumentacji medycznej uczestniczki, badaniem lekarskim lub wywiadem medycznym) lub po menopauzie (zdefiniowanej jako brak miesiączki przez 12 miesięcy) bez alternatywnej przyczyny medycznej z poziomem hormonu folikulotropowego (FSH) w zakresie pomenopauzalnym ≥1 rok.

LUB

o Uczestniczka CBP, która zgadza się przestrzegać wytycznych antykoncepcyjnych w Załączniku 4 podczas okresu interwencji i przez co najmniej 180 dni po ostatniej dawce interwencji badawczej.

- Uczestnik jest zdolny do złożenia podpisanej świadomej zgody, jak opisano w Załączniku 1, Sekcja 10.1.3, co obejmuje zgodność z wymaganiami i ograniczeniami wymienionymi w formularzu świadomej zgody (ICF) i w tym protokole.

Kryteria wykluczenia:

• Wywiad choroby opon mózgowo-rdzeniowych.
• Aktywna lub przebyta choroba autoimmunologiczna lub niedobór odporności, w tym, ale nie ograniczając się do, miastenii, zapalenia mięśni, autoimmunologicznego zapalenia wątroby, tocznia rumieniowatego układowego, reumatoidalnego zapalenia stawów, łuszczycowego zapalenia stawów, zapalnej choroby jelit, zespołu antyfosfolipidowego, ziarniniakowatości z zapaleniem naczyń, zespołu Sjögrena, zespołu Guillaina-Barrégo, stwardnienia rozsianego lub zesztywniającego zapalenia stawów kręgosłupa.

WYJĄTKI:

• Uczestnicy z następującymi schorzeniami są uprawnieni do badania: uczestnicy z autoimmunologiczną niedoczynnością tarczycy na hormonalnej terapii zastępczej tarczycy są uprawnieni do badania. Uczestnicy z kontrolowaną cukrzycą typu 1, którzy są na schemacie insulinowym, są uprawnieni do badania.

• Uczestnicy z wypryskiem, łuszczycą, przewlekłym liszajcem prostym lub bielactwem z objawami skórnymi tylko (np. uczestnicy z łuszczycowym zapaleniem stawów są wykluczeni) są uprawnieni do badania pod warunkiem, że spełnione są wszystkie następujące warunki: 1. Wysypka musi obejmować <10% powierzchni ciała 2. Choroba jest dobrze kontrolowana w punkcie wyjściowym i wymaga tylko słabych miejscowych kortykosteroidów 3. Nie wystąpiło zaostrzenie choroby podstawowej wymagające psoralenu plus promieniowania UVA, metotreksatu, retinoidów, środków biologicznych, doustnych inhibitorów kalcyneuryny lub silnych lub doustnych kortykosteroidów w ciągu ostatnich 12 miesięcy.

  • Wywiad idiopatycznego włóknienia płuc, organizującego się zapalenia płuc (np. zarostowe zapalenie oskrzelików), polekowego zapalenia płuc lub idiopatycznego zapalenia płuc, lub dowody aktywnego zapalenia płuc na przesiewowym badaniu tomografii komputerowej (CT) klatki piersiowej.

WYJĄTKI:

o Dopuszczalny jest wywiad popromiennego zapalenia płuc w polu napromieniania (zwłóknienie).

• Aktywna gruźlica.
• Znaczna choroba sercowo-naczyniowa (taka jak choroba serca w klasie II lub wyższej według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego, zawał mięśnia sercowego lub udar mózgu) w ciągu trzech miesięcy przed rozpoczęciem interwencji badawczej, niestabilna arytmia lub niestabilna dławica piersiowa.

UWAGA: Uczestnicy nie są uprawnieni do badania, jeśli mają lub są

1. Znaczne wydłużenie odstępu QT/QTc w punkcie wyjściowym (np. powtarzające się wykazanie odstępu QTc >450 milisekund).
2. Wywiad dodatkowych czynników ryzyka torsades de pointes (np. niewydolność serca, hipokaliemia, rodzinny wywiad zespołu długiego QT).

3. Stosowanie leków towarzyszących, które wydłużają odstęp QT/QTc. - Duży zabieg chirurgiczny, inny niż diagnostyczny, w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem interwencji badawczej lub przewidywanie potrzeby dużego zabiegu chirurgicznego podczas badania.

   • Wywiad nowotworu złośliwego innego niż CRC w ciągu pięciu lat przed badaniem przesiewowym.

WYJĄTKI:

o Uczestnicy z nowotworami złośliwymi o znikomym ryzyku przerzutów lub zgonu (np. 5-letni wskaźnik przeżycia całkowitego >90%), takimi jak odpowiednio leczony rak in situ szyjki macicy, rak skóry inny niż czerniak, miejscowy rak prostaty, rak przewodowy in situ lub rak trzonu macicy w stadium I, są uprawnieni do badania.

- Ciężka infekcja w ciągu czterech tygodni przed rozpoczęciem interwencji badawczej, w tym, ale nie ograniczając się do, hospitalizacji z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc.

- Jakakolwiek inna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego lub wynik badania laboratoryjnego, który przeciwskazuje stosowanie leku badawczego, może wpłynąć na interpretację wyników lub może narażać uczestnika na wysokie ryzyko powikłań leczenia.

- Wywiad ciężkich reakcji alergicznych anafilaktycznych na przeciwciała chimeryczne lub humanizowane lub białka fuzyjne.

• Znana nadwrażliwość na produkty komórek jajnika chomika chińskiego lub na jakikolwiek składnik formulacji tislelizumabu lub bewacizumabu.
• Uczestniczka karmi piersią, ma dodatni test ciążowy z surowicy na wizycie przesiewowej lub planuje zajść w ciążę podczas interwencji badawczej lub w ciągu co najmniej 120 dni po ostatniej dawce interwencji badawczej.
• Objawowe, nieleczone lub aktywnie postępujące przerzuty do OUN.

UWAGA: Bezobjawowi uczestnicy z leczonymi zmianami OUN są uprawnieni, pod warunkiem, że spełnione są wszystkie następujące kryteria:

• Mierzalna choroba według RECIST wersja 1.1.
• Musi być obecna poza OUN.
• Uczestnik nie ma wywiadu krwawienia śródczaszkowego lub krwawienia do rdzenia kręgowego.
• Nie ma dowodów na progresję w okresie między zakończeniem terapii ukierunkowanej na OUN a rozpoczęciem interwencji badawczej.
• Uczestnik nie przeszedł radioterapii stereotaktycznej w ciągu siedmiu dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej, radioterapii całego mózgu w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej, resekcji neurochirurgicznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
• Uczestnik nie ma trwającego zapotrzebowania na kortykosteroidy jako terapii dla choroby OUN.

UWAGA: Dopuszczalna jest terapia przeciwdrgawkowa w stabilnej dawce. Bezobjawowi uczestnicy z nowo wykrytymi przerzutami do OUN podczas badań przesiewowych są uprawnieni do badania po otrzymaniu radioterapii lub operacji, bez potrzeby powtarzania przesiewowego badania mózgu.

• Niekontrolowany ból związany z guzem:

1. Uczestnicy wymagający leków przeciwbólowych muszą być na stabilnym schemacie przy wejściu do badania.
2. Objawowe zmiany (np. przerzuty do kości lub przerzuty powodujące ucisk nerwów) nadające się do radioterapii paliatywnej powinny być leczone przed rekrutacją. Uczestnicy powinni wyzdrowieć z efektów napromieniania. Nie ma wymaganego minimalnego okresu rekonwalescencji.

3. Bezobjawowe zmiany przerzutowe, które prawdopodobnie spowodują deficyty funkcjonalne lub nieustający ból wraz z dalszym wzrostem (np. przerzuty nadtwardówkowe, które obecnie nie są związane z uciskiem na rdzeń kręgowy), powinny być rozważone do terapii lokoregionalnej, jeśli jest to odpowiednie, przed rekrutacją.

   • Niekontrolowany wysięk opłucnowy, osierdziowy lub puchlina brzuszna wymagające powtarzających się procedur drenażowych (raz w miesiącu lub częściej).
   • Leczenie jakąkolwiek terapią badawczą w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
   • Leczenie następującymi środkami farmaceutycznymi lub ziołowymi w ciągu 14 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej:

1. Znane jako umiarkowane lub silne inhibitory lub induktory CYP3A4 (Załącznik 9).

2. Znane jako wrażliwe lub o wąskim indeksie terapeutycznym substraty CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 lub CYP2C19 (Załącznik 10).

   - Wcześniejsze leczenie jakimkolwiek środkiem immunoterapii, w tym agonistami CD137 lub terapiami blokady punktów kontrolnych odporności (takimi jak przeciwciała terapeutyczne anty-cytotoksyczne antygen-4 związane z limfocytami T [anti-CTLA-4], anty-PD-1 i anty-PD-L1) i doświadczyli progresji choroby.

   • Leczenie systemowymi lekami immunosupresyjnymi (w tym, ale nie ograniczając się do, kortykosteroidów, cyklofosfamidu, azatiopryny, metotreksatu, talidomidu i środków przeciwko czynnikowi martwicy nowotworów) w ciągu dwóch tygodni przed rozpoczęciem interwencji badawczej lub przewidywanie potrzeby systemowych leków immunosupresyjnych podczas interwencji badawczej.

UWAGA: Uczestnicy, którzy otrzymali ostre, niskie dawki systemowych leków immunosupresyjnych lub jednorazową dawkę pulsową systemowych leków immunosupresyjnych (np. 48 godzin kortykosteroidów na alergię kontrastową), są uprawnieni do badania po uzyskaniu zgody monitora medycznego.

- Niewystarczająco kontrolowane nadciśnienie tętnicze (zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi >150 mmHg i/lub rozkurczowe ciśnienie krwi >100 mmHg), na podstawie średniej z trzech odczytów ciśnienia krwi na dwóch sesjach.

UWAGA: Dopuszczalna jest terapia przeciwnadciśnieniowa w celu osiągnięcia tych parametrów.

- Wcześniejszy wywiad przełomu nadciśnieniowego lub encefalopatii nadciśnieniowej.

- Znaczna choroba naczyniowa (np. tętniak aorty wymagający naprawy chirurgicznej lub niedawna zakrzepica tętnic obwodowych) w ciągu sześciu miesięcy przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

- Wywiad krwioplucia (>2,5 ml jasnoczerwonej krwi na epizod) w ciągu jednego miesiąca przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

- Dowody skazy krwotocznej lub znaczącej koagulopatii (przy braku terapeutycznej antykoagulacji).

- Aktualne lub niedawne (w ciągu dziesięciu dni od pierwszej dawki interwencji badawczej) stosowanie aspiryny (>325 mg/dzień) lub leczenie dipirydamolem, tiklopidyną, klopidogrelem i cilostazolem.

- Aktualne lub niedawne (w ciągu dziesięciu dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej) stosowanie pełnych dawek doustnych lub parenteralnych antykoagulantów lub środków trombolitycznych w celu terapeutycznym (w przeciwieństwie do profilaktycznego).

UWAGA: Dopuszczalne doustne antykoagulanty bezpośrednie do profilaktyki obejmują apiksaban, edoksaban, rywaroksaban i dabigatran. Uczestnicy nie powinni przyjmować żadnych innych antykoagulantów w celach profilaktycznych. Uczestnicy przyjmujący antagoniści witaminy K, tacy jak warfaryna, nie są uprawnieni do badania.

- Biopsja gruboigłowa lub inny drobny zabieg chirurgiczny, z wyłączeniem założenia urządzenia dostępu naczyniowego, w ciągu trzech dni przed pierwszą dawką interwencji badawczej.

- Wywiad przetoki brzusznej lub przełykowo-tchawiczej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia wewnątrzbrzusznego w ciągu sześciu miesięcy przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

- Wywiad niedrożności jelit i/lub kliniczne oznaki lub objawy niedrożności przewodu pokarmowego, w tym choroby podokluzyjnej związanej z chorobą podstawową lub wymaganie rutynowego nawadniania parenteralnego, żywienia parenteralnego lub żywienia przez zgłębnik w ciągu sześciu miesięcy przed rozpoczęciem interwencji badawczej.

UWAGA: Uczestnicy z objawami/objawami zespołu pod-/okluzyjnego/niedrożności jelit w momencie początkowej diagnozy mogą być włączeni, jeśli otrzymali ostateczne (chirurgiczne) leczenie w celu ustąpienia objawów.

- Dowody wolnego powietrza w jamie brzusznej, które nie są wyjaśnione przez paracentezę lub niedawny zabieg chirurgiczny.

• Poważna, niegojąca się lub rozchodząca się rana, aktywny wrzód lub nieleczone złamanie kości.
• Choroba przerzutowa obejmująca główne drogi oddechowe lub naczynia krwionośne lub centralnie zlokalizowane masy guza śródpiersia dużych rozmiarów (<30 mm od rozdwojenia tchawicy).
• Wywiad wewnątrzbrzusznego procesu zapalnego w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem interwencji badawczej, w tym, ale nie ograniczając się do, choroby wrzodowej, zapalenia uchyłków lub zapalenia jelita grubego.
• Radioterapia radykalna w ciągu 28 dni i radioterapia brzuszna/miedniczna w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej do zmian kostnych w ciągu siedmiu dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej.
• Duży zabieg chirurgiczny, otwarta biopsja lub znaczący uraz w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej, lub operacja brzuszna, interwencje brzuszne lub znaczący uraz brzuszny w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem interwencji badawczej lub przewidywanie potrzeby dużego zabiegu chirurgicznego w trakcie badania lub niepowrót do zdrowia po skutkach ubocznych jakiejkolwiek takiej procedury.
• Przewlekłe codzienne leczenie niesteroidowym lekiem przeciwzapalnym (NLPZ). UWAGA: Dopuszczalne jest sporadyczne stosowanie NLPZ w celu objawowego złagodzenia schorzeń medycznych, takich jak ból głowy lub gorączka. Jeśli badacz ma szczególne zastrzeżenia dotyczące stosowania NLPZ w leczeniu bólu, należy to omówić z sponsorem indywidualnie.
• Uczestnik nie może połykać leków doustnych lub ma chorobę przewodu pokarmowego, która może klinicznie znacząco wpłynąć na wchłanianie ABT-301 (np. przewlekła biegunka z zespołem złego wchłaniania).