Un estudio de ABT-301 más Tislelizumab con Bevacizumab en pMMR/No MSI-H localmente avanzado o CCRm

Criterios de inclusión:

• El participante debe tener ≥18 años en el momento de firmar el consentimiento informado.
• Participante con CCR avanzado/recurrente confirmado histológicamente pMMR/no MSI-H con al menos una lesión medible, según RECIST versión 1.1.
• El participante debe haber recibido ≥2 líneas de terapia sistémica previa (incluyendo, pero no limitado a, agentes quimioterapéuticos de 5-fluorouracilo, oxaliplatino, irinotecán; el participante puede o no haber recibido agentes biológicos como cetuximab, panitumumab, aflibercept, ramucirumab, bevacizumab; inhibidores de la tirosina quinasa de regorafenib, fruquintinib).

NOTA: Los participantes con mutación BRAF V600E, amplificación/mutación HER2, mutación KRAS G12C, fusión génica NTRK, fusión RET, pueden o no haber recibido terapia dirigida relevante y haber fracasado.

• El participante debe presentar una muestra de tumor archivada en formol fijada e incluida en parafina recolectada dentro de los 5 años anteriores al cribado. Si las muestras archivadas no están disponibles, se aceptan muestras alternativas, como biopsia de colonoscopia.

NOTA: Para los participantes que consienten unirse al estudio de biomarcadores exploratorios, se requiere una muestra de biopsia fresca durante los períodos de cribado y tratamiento. Se pueden conceder excepciones si no se puede obtener tejido tumoral debido a circunstancias específicas.

• Los tejidos tumorales fueron identificados como pMMR por el método de inmunohistoquímica (IHC) o no MSI-H por reacción en cadena de la polimerasa (PCR) (Apéndice 13).
• Estado funcional ECOG de 0 o 1.

• Función hematológica y de órganos terminales adecuada, definida por los datos de laboratorio obtenidos dentro de los 7 días previos a la primera dosis de la intervención del estudio:

  1. Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5 × 10⁹/L (1500/μL) sin soporte de factor estimulante de colonias de granulocitos.
  2. Recuento de linfocitos >0,5 × 10⁹/L (500/μL).
  3. Recuento de plaquetas >100 × 10⁹/L (100.000/μL), sin transfusión.
  4. Hemoglobina >90 g/L (9 g/dL), los participantes pueden ser transfundidos para cumplir este criterio.
  5. AST, ALT y FA <2,5 × LSN (debe ser ≤5 × LSN para participantes con metástasis hepáticas).
  6. Bilirrubina sérica total <1,5 × LSN (<3 × LSN en presencia de síndrome de Gilbert documentado [hiperbilirrubinemia no conjugada] o metástasis hepáticas al inicio).
  7. Aclaramiento de creatinina >60 mL/min.
  8. Albúmina sérica ≥30 g/L (3 g/dL).
  9. Relación normalizada internacional (INR) o tiempo de tromboplastina parcial activado (aPTT) <1,5 × LSN.
  10. Tira reactiva de orina para proteinuria ≤2+ (dentro de los siete días previos a la primera dosis de la intervención del estudio).
• Resolución de cualquier toxicidad aguda y clínicamente significativa relacionada con el tratamiento previo a Grado ≤1 antes de la entrada al estudio, con la excepción de neuropatía periférica relacionada con quimioterapia de Grado ≤2 o cualquier grado de alopecia.
• El participante debe tener una prueba negativa para el antígeno de superficie de la hepatitis B (HBsAg), anticuerpo de la hepatitis C o anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH).

NOTA: Los participantes con infección activa por el virus de la hepatitis B (VHB) son elegibles para el estudio si se aplica lo siguiente: ADN del virus de la hepatitis B (VHB) <500 UI/mL dentro de los 28 días previos al inicio de la intervención del estudio, y tratamiento anti-VHB (según el estándar local de atención, p. ej., entecavir) durante un mínimo de 14 días antes de la entrada al estudio y disposición a continuar el tratamiento durante la duración del estudio. Los participantes con prueba positiva del virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles para el estudio si completan su terapia antiviral antes de la entrada al estudio.

• El uso de anticonceptivos por parte de los participantes o las parejas de los participantes debe ser consistente con las regulaciones locales respecto a los métodos de anticoncepción para aquellos que participan en estudios clínicos.

NOTA: La fiabilidad de la abstinencia sexual para la elegibilidad de inscripción masculina y/o femenina debe evaluarse en relación con la duración del estudio clínico y el estilo de vida preferido y habitual del participante. La abstinencia periódica (p. ej., métodos de calendario, ovulación, sintotérmico o postovulación) y la retirada no son métodos aceptables de anticoncepción.

Participantes masculinos:

Un participante masculino debe aceptar usar una anticoncepción altamente efectiva como se detalla en el Apéndice 4 de este protocolo durante el período de intervención y durante al menos 90 días después de la última dosis de la intervención del estudio y abstenerse de donar esperma durante este período.

Participantes femeninas:

Una participante femenina es elegible para participar si no está embarazada (ver Apéndice 4), no está amamantando y se aplica al menos una de las siguientes condiciones:

o No es una participante CBP según se define en el Apéndice 4 y a continuación: estéril quirúrgicamente (histerectomía documentada, salpingectomía bilateral o ovariectomía bilateral confirmada mediante revisión de los registros médicos del participante, examen médico o entrevista de historia médica), o posmenopáusica (definida como sin menstruación durante 12 meses) sin una causa médica alternativa con nivel de hormona folículo-estimulante (FSH) en el rango posmenopáusico ≥1 año.

O

o Una participante CBP que acepta seguir la guía anticonceptiva en el Apéndice 4 durante el período de intervención y durante al menos 180 días después de la última dosis de la intervención del estudio.

- El participante es capaz de dar consentimiento informado firmado como se describe en el Apéndice 1, Sección 10.1.3, que incluye el cumplimiento de los requisitos y restricciones enumerados en el formulario de consentimiento informado (FCI) y en este protocolo.

Criterios de exclusión:

• Historia de enfermedad leptomeníngea.
• Enfermedad autoinmune o inmunodeficiencia activa o historial de, incluyendo, pero no limitado a, miastenia gravis, miositis, hepatitis autoinmune, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, artritis psoriásica, enfermedad inflamatoria intestinal, síndrome de anticuerpos antifosfolípidos, granulomatosis de Wegener, síndrome de Sjögren, síndrome de Guillain-Barré, esclerosis múltiple o espondilitis anquilosante.

EXCEPCIONES:

• Los participantes con las siguientes condiciones son elegibles para el estudio: hipotiroidismo relacionado con autoinmunidad en tratamiento con hormona tiroidea de reemplazo son elegibles para el estudio. Los participantes con diabetes mellitus tipo 1 controlada que están en un régimen de insulina son elegibles para el estudio.

• Los participantes con eczema, psoriasis, liquen simple crónico o vitíligo con manifestaciones dermatológicas solamente (p. ej., los participantes con artritis psoriásica están excluidos) son elegibles para el estudio siempre que se cumplan todas las siguientes condiciones: 1. La erupción debe cubrir <10% de la superficie corporal 2. La enfermedad está bien controlada al inicio y requiere solo corticosteroides tópicos de baja potencia 3. No ha habido ocurrencia de exacerbaciones agudas de la condición subyacente que requieran radiación con psoraleno más ultravioleta A, metotrexato, retinoides, agentes biológicos, inhibidores orales de la calcineurina, o corticosteroides de alta potencia u orales dentro de los 12 meses anteriores.

  • Historia de fibrosis pulmonar idiopática, neumonía organizativa (p. ej., bronquiolitis obliterante), neumonía inducida por fármacos o neumonía idiopática, o evidencia de neumonía activa en la tomografía computarizada (TC) de tórax de cribado.

EXCEPCIONES:

o Se permite el historial de neumonía por radiación en el campo de radiación (fibrosis).

• Tuberculosis activa.
• Enfermedad cardiovascular significativa (como enfermedad cardíaca de Clase II o mayor de la Asociación Cardiológica de Nueva York, infarto de miocardio o accidente cerebrovascular) dentro de los tres meses previos al inicio de la intervención del estudio, arritmia inestable o angina inestable.

NOTA: Los participantes no son elegibles para el estudio si tienen o están

1. Un marcado prolongamiento basal del intervalo QT/QTc (p. ej., demostración repetida de un intervalo QTc >450 milisegundos).
2. Un historial de factores de riesgo adicionales para torsades de pointes (p. ej., insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, historial familiar de Síndrome de QT Largo).

3. Usando medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc. - Procedimiento quirúrgico mayor, distinto al de diagnóstico, dentro de las cuatro semanas previas al inicio de la intervención del estudio, o anticipación de necesidad de un procedimiento quirúrgico mayor durante el estudio.

   • Historia de malignidad distinta al CCR dentro de los cinco años previos al cribado.

EXCEPCIONES:

o Los participantes con malignidades con un riesgo negligible de metástasis o muerte (p. ej., tasa de SG a 5 años >90%), como carcinoma in situ del cuello uterino tratado adecuadamente, carcinoma de piel no melanoma, cáncer de próstata localizado, carcinoma ductal in situ, o cáncer de útero en Estadio I, son elegibles para el estudio.

- Infección grave dentro de las cuatro semanas previas al inicio de la intervención del estudio, incluyendo, pero no limitado a, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave.

- Cualquier otra enfermedad, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico o hallazgo de laboratorio clínico que contraindique el uso de un fármaco en investigación, pueda afectar la interpretación de los resultados, o pueda poner al participante en alto riesgo de complicaciones del tratamiento.

- Historial de reacciones alérgicas anafilácticas graves a anticuerpos quiméricos o humanizados o proteínas de fusión.

• Hipersensibilidad conocida a productos de células de ovario de hámster chino o a cualquier componente de la formulación de tislelizumab o bevacizumab.
• El participante está amamantando, tiene una prueba de embarazo sérica positiva en la Visita de Cribado, o planea quedar embarazada durante la intervención del estudio o dentro de al menos 120 días después de la última dosis de la intervención del estudio.
• Metástasis del SNC sintomáticas, no tratadas o en progresión activa.

NOTA: Los participantes asintomáticos con lesiones del SNC tratadas son elegibles, siempre que se cumplan todos los siguientes criterios:

• Enfermedad medible, según RECIST versión 1.1.
• Debe estar presente fuera del SNC.
• El participante no tiene historial de hemorragia intracraneal o hemorragia de la médula espinal.
• No hay evidencia de progresión interina entre la finalización de la terapia dirigida al SNC y el inicio de la intervención del estudio.
• El participante no se ha sometido a radioterapia estereotáctica dentro de los siete días previos al inicio de la intervención del estudio, radioterapia de cerebro completo dentro de los 14 días previos al inicio de la intervención del estudio, resección neuroquirúrgica dentro de los 28 días previos al inicio de la intervención del estudio.
• El participante no tiene requerimiento continuo de corticosteroides como terapia para la enfermedad del SNC.

NOTA: Se permite la terapia anticonvulsivante a dosis estable. Los participantes asintomáticos con metástasis del SNC recién detectadas en el cribado son elegibles para el estudio después de recibir radioterapia o cirugía, sin necesidad de repetir la exploración cerebral de cribado.

• Dolor relacionado con el tumor no controlado:

1. Los participantes que requieren medicación para el dolor deben estar en un régimen estable al ingresar al estudio.
2. Las lesiones sintomáticas (p. ej., metástasis óseas o metástasis que causan compresión nerviosa) susceptibles de radioterapia paliativa deben ser tratadas antes de la inscripción. Los participantes deben recuperarse de los efectos de la radiación. No hay un período mínimo de recuperación requerido.

3. Las lesiones metastásicas asintomáticas que probablemente causarían déficits funcionales o dolor intratable con un mayor crecimiento (p. ej., metástasis epidural que no está actualmente asociada con compresión de la médula espinal) deben ser consideradas para terapia locorregional si es apropiado antes de la inscripción.

   • Derrame pleural, derrame pericárdico o ascitis no controlados que requieren procedimientos de drenaje recurrentes (una vez al mes o con más frecuencia).
   • Tratamiento con cualquier terapia en investigación dentro de los 28 días previos al inicio de la intervención del estudio.
   • Tratamiento con los siguientes agentes farmacéuticos o herbales dentro de los 14 días previos al inicio de la intervención del estudio:

1. Conocidos como inhibidores o inductores moderados o fuertes de CYP3A4 (Apéndice 9).

2. Conocidos como sustratos sensibles o de índice terapéutico estrecho de CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 o CYP2C19 (Apéndice 10). - Tratamiento previo con cualquier agente de inmunoterapia, incluyendo agonistas de CD137 o terapias de bloqueo de puntos de control inmunitario (como anticuerpos terapéuticos anti-antígeno-4 asociado a linfocitos T citotóxicos [anti-CTLA-4], anti-PD-1 y anti-PD-L1) y ha experimentado progresión de la enfermedad.

   • Tratamiento con medicación inmunosupresora sistémica (incluyendo, pero no limitado a, corticosteroides, ciclofosfamida, azatioprina, metotrexato, talidomida y agentes anti-factor de necrosis tumoral) dentro de las dos semanas previas al inicio de la intervención del estudio, o anticipación de necesidad de medicación inmunosupresora sistémica durante la intervención del estudio.

NOTA: Los participantes que recibieron medicación inmunosupresora sistémica aguda, a dosis bajas o una dosis única pulsátil de medicación inmunosupresora sistémica (p. ej., 48 horas de corticosteroides para una alergia al contraste) son elegibles para el estudio después de que se haya obtenido la aprobación del Monitor Médico.

- Hipertensión arterial inadecuadamente controlada (definida como presión arterial sistólica >150 mmHg y/o presión arterial diastólica >100 mmHg), basada en un promedio de tres lecturas de presión arterial en dos sesiones.

NOTA: Se permite la terapia antihipertensiva para lograr estos parámetros.

- Historial previo de crisis hipertensiva o encefalopatía hipertensiva.

- Enfermedad vascular significativa (p. ej., aneurisma aórtico que requiere reparación quirúrgica o trombosis arterial periférica reciente) dentro de los seis meses previos al inicio de la intervención del estudio.

- Historial de hemoptisis (>2,5 mL de sangre roja brillante por episodio) dentro del mes previo al inicio de la intervención del estudio.

- Evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía significativa (en ausencia de anticoagulación terapéutica).

- Uso actual o reciente (dentro de los diez días de la primera dosis de la intervención del estudio) de aspirina (>325 mg/día) o tratamiento con dipiridamol, ticlopidina, clopidogrel y cilostazol.

- Uso actual o reciente (dentro de los diez días previos al inicio de la intervención del estudio) de anticoagulantes orales o parenterales a dosis completa o agentes trombolíticos con propósito terapéutico (en oposición a profiláctico).

NOTA: Los anticoagulantes orales directos permitidos para profilaxis incluyen apixabán, edoxabán, rivaroxabán y dabigatrán. Los participantes no deben estar tomando ningún otro anticoagulante para profilaxis. Los participantes que toman antagonistas de la vitamina K, como warfarina, no son elegibles para el estudio.

- Biopsia central u otro procedimiento quirúrgico menor, excluyendo la colocación de un dispositivo de acceso vascular, dentro de los tres días previos a la primera dosis de la intervención del estudio.

- Historial de fístula abdominal o traqueoesofágica, perforación GI o absceso intraabdominal dentro de los seis meses previos al inicio de la intervención del estudio.

- Historial de obstrucción intestinal y/o signos clínicos o síntomas de obstrucción GI incluyendo enfermedad suboclusiva relacionada con la enfermedad subyacente o requerimiento de hidratación parenteral rutinaria, nutrición parenteral o alimentación por sonda dentro de los seis meses previos al inicio de la intervención del estudio.

NOTA: Los participantes con signos/síntomas de síndrome sub/oclusivo/obstrucción intestinal al momento del diagnóstico inicial pueden ser inscritos si recibieron tratamiento definitivo (quirúrgico) para la resolución de los síntomas.

- Evidencia de aire libre abdominal que no esté explicado por paracentesis o procedimiento quirúrgico reciente.

• Herida grave, no cicatrizada o dehiscente, úlcera activa o fractura ósea no tratada.
• Enfermedad metastásica que involucra vías aéreas principales o vasos sanguíneos o masas tumorales mediastínicas centralmente localizadas (<30 mm de la carina) de gran volumen.
• Historial de proceso inflamatorio intraabdominal dentro de los 6 meses previos al inicio de la intervención del estudio, incluyendo pero no limitado a enfermedad de úlcera péptica, diverticulitis o colitis.
• Radioterapia curativa dentro de los 28 días y radioterapia abdominal/pélvica dentro de los 60 días previos al inicio de la intervención del estudio, excepto radioterapia paliativa a lesiones óseas dentro de los siete días previos al inicio de la intervención del estudio.
• Procedimiento quirúrgico mayor, biopsia abierta o lesión traumática significativa dentro de los 28 días previos al inicio de la intervención del estudio, o cirugía abdominal, intervenciones abdominales o lesión traumática abdominal significativa dentro de los 60 días previos al inicio de la intervención del estudio o anticipación de necesidad de procedimiento quirúrgico mayor durante el curso del estudio o no recuperación de los efectos secundarios de cualquier procedimiento de este tipo.
• Tratamiento diario crónico con un fármaco antiinflamatorio no esteroideo (AINE). NOTA: Se permite el uso ocasional de AINEs para el alivio sintomático de condiciones médicas como dolor de cabeza o fiebre. Si el Investigador tiene consideraciones específicas respecto al uso de AINEs para el manejo del dolor, debe discutirse con el Patrocinador caso por caso.
• El participante no puede tragar medicamentos orales o tiene una enfermedad GI que pueda afectar clínicamente de manera significativa la absorción de ABT-301 (p. ej., diarrea crónica con malabsorción).