Une étude sur l'Emavusertib + un inhibiteur de la tyrosine kinase de Bruton (BTKi) approuvé chez des participants atteints de leucémie lymphoïde chronique (LLC) et d'autres hémopathies malignes à cellules B

Critères d'inclusion (toutes les parties) :

1. Hommes et femmes âgés de ≥ 18 ans.
2. Espérance de vie de ≥ 3 mois.
3. Statut de performance du Groupe coopératif d'oncologie de l'Est de 0, 1 ou 2.
4. Diagnostic confirmé par histopathologie de LLC (le dossier médical est acceptable), conformément à la classification de l'Organisation mondiale de la santé de 2016.
5. Au moins 1 critère de maladie mesurable selon l'Atelier international sur la leucémie lymphoïde chronique (iwCLL).

6. Pour la cohorte 1 uniquement :

   1. Le participant doit être en réponse partielle (RP) ou en réponse partielle avec lymphocytose (RP-L) et maladie résiduelle mesurable positive (MRD+) selon les critères de Hallek et al. (2018).
   2. Le participant doit avoir une maladie résiduelle mesurable (MRD) détectable déterminée par le test ClonoSEQ.
   3. Doit prendre activement du zanubrutinib depuis au moins 12 mois.
   4. Fonction organique acceptable au dépistage dans les 28 jours précédant le jour 1 du cycle 1 (C1D1).

7. Pour la cohorte 2 uniquement :

   1. Maladie en rechute pour laquelle les participants sont inéligibles ou ont épuisé les options thérapeutiques standard considérées comme la norme de soins.
   2. Doit prendre activement du zanubrutinib.
   3. Les participants doivent avoir eu une progression directe sous zanubrutinib (dans les 3 mois précédant l'entrée dans l'étude ; administré en monothérapie ou en combinaison) et aucun autre traitement anticancéreux administré depuis.
   4. Fonction organique acceptable au dépistage dans les 28 jours précédant C1D1.
8. Créatine phosphokinase (CPK) < 2,5 × LNS.
9. Capacité à tolérer une tomodensitométrie (TDM) avec produit de contraste.
10. Capacité à avaler et à retenir les médicaments par voie orale.
11. Test de grossesse sérique négatif chez les femmes en âge de procréer (FEC).
12. Les FEC et les hommes partenaires de FEC doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives hautement efficaces pendant la durée de l'étude et pendant 180 jours après la dernière dose du traitement à l'étude.
13. Capacité à comprendre et volonté de signer un document de consentement éclairé écrit. Les représentants légaux autorisés peuvent signer et donner leur consentement éclairé au nom des participants à l'étude.

Critères d'exclusion (toutes les parties) :

1. Second cancer actif, sauf en rémission avec une espérance de vie > 2 ans et avec l'approbation documentée du promoteur.
2. Cancer actif autre que la LLC nécessitant un traitement systémique (des exceptions peuvent être accordées après discussion avec le médecin coordinateur du promoteur).
3. Avoir des mutations TP53 à haut risque de LLC et une délétion 17P.
4. Antécédents de rhabdomyolyse de grade ≥ 3 sans récupération complète.
5. A reçu une thérapie antérieure par cellules CAR-T.
6. A reçu des médicaments expérimentaux antérieurs (y compris un traitement dans le cadre de la recherche clinique, des produits combinés non approuvés et de nouvelles formes posologiques) dans les 28 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, avant C1D1 ; greffe de cellules souches hématopoïétiques allogénique (CSH) dans les 60 jours précédant C1D1 ; ou a eu une maladie du greffon contre l'hôte (GVHD) cliniquement significative nécessitant une augmentation continue des médicaments immunosuppresseurs avant le dépistage.
7. Tout traitement anticancéreux systémique antérieur tel que chimiothérapie, traitement par médicament immunomodulateur, etc., reçu dans les 21 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, avant C1D1 (à l'exception du zanubrutinib, qui peut être poursuivi jusqu'au jour précédant C1D1).

8. Recevoir les médicaments suivants dans les 7 jours ou 5 demi-vies, selon la période la plus courte, avant C1D1 :

   1. Médicaments qui, de l'avis de l'investigateur, présentent un risque élevé de provoquer un intervalle QT corrigé (QTc) prolongé et/ou un torsade de pointes.
   2. Pégfilgrastim ou équivalent.
   3. Millepertuis.
9. Antécédents ou pneumopathie médicamenteuse en cours.
10. Antécédents d'accident vasculaire cérébral ou d'hémorragie intracrânienne dans les 6 mois précédant C1D1. Les participants avec des séquelles hémorragiques post-biopsie définies comme une petite lésion hyperdense < 3 millimètres (mm) sur la séquence T2 ne seront pas exclus.
11. Nécessité d'une anticoagulation par warfarine ou antagonistes équivalents de la vitamine K, y compris les agents antiplaquettaires doubles, dans les 5 demi-vies de l'anticoagulant ou 7 jours, selon la période la plus longue, avant C1D1. L'héparine de bas poids moléculaire est autorisée. Les participants nécessitant l'utilisation d'agents antiplaquettaires doivent être discutés avec le médecin coordinateur du promoteur (par exemple, utilisation d'inhibiteurs du facteur Xa).
12. Vacciné avec un vaccin vivant atténué dans les 4 semaines précédant C1D1.
13. Antécédents d'hypersensibilité ou d'anaphylaxie à l'emavusertib, au zanubrutinib ou à l'un de leurs excipients.
14. Antécédents de syndrome de Stevens-Johnson ou de nécrolyse épidermique toxique.
15. Intolérance à la TDM avec produit de contraste due à des réactions allergiques aux agents de contraste.
16. Chirurgie majeure < 28 jours avant C1D1 ; chirurgie mineure < 7 jours avant C1D1.

17. Infections virales :

    1. Connu comme étant positif au virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou avoir une maladie liée au syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA). Si le VIH est indétectable ou maintenu sous traitement, l'inclusion peut être autorisée après discussion avec le médecin coordinateur du promoteur.
    2. Virus de l'hépatite B (VHB) ADN positif ou infection par le virus de l'hépatite C (VHC) < 6 mois avant C1D1, sauf si la charge virale est indétectable, ou VHC avec cirrhose.
    3. Infection systémique active, y compris infection par le VIH, infection à cytomégalovirus ou infection par le coronavirus 2 du syndrome respiratoire aigu sévère (SARS-CoV-2), ou a eu, dans les 28 jours précédant C1D1, une infection (autre que la trichophytie unguéale) nécessitant une hospitalisation ou un antibiotique intraveineux.
18. Maladie concomitante qui empêcherait une participation sûre à l'étude.
19. Femme enceinte ou allaitante.