Исследование Эмавусертиба в комбинации с одобренным ингибитором тирозинкиназы Брутона (BTKi) у пациентов с хроническим лимфоцитарным лейкозом (ХЛЛ) и другими B-клеточными злокачественными новообразованиями

Критерии включения (все разделы):

1. Мужчины и женщины в возрасте ≥ 18 лет.
2. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 3 месяцев.
3. Общее состояние по шкале ECOG 0, 1 или 2.
4. Гистопатологически подтвержденный диагноз ХЛЛ (допускается медицинская документация) согласно классификации Всемирной организации здравоохранения 2016 года.
5. Наличие по крайней мере одного критерия измеримого заболевания согласно Международному семинару по хроническому лимфоцитарному лейкозу (iwCLL).

6. Только для когорты 1:

   1. Участник должен находиться в состоянии частичного ответа (ЧО) или частичного ответа с лимфоцитозом (ЧО-Л) и иметь положительный минимальный остаточный заболевания (МОЗ+) по критериям Hallek et al. (2018).
   2. У участника должен быть обнаруживаемый минимальный остаточный заболевания (МОЗ), определенный с помощью анализа ClonoSEQ.
   3. Должен активно принимать занубрутиниб в течение как минимум 12 месяцев.
   4. Приемлемая функция органов при скрининге в течение 28 дней до 1-го дня 1-го цикла (C1D1).

7. Только для когорты 2:

   1. Рецидивирующее заболевание, при котором участники не имеют права на стандартные терапевтические варианты или исчерпали их, которые считались бы стандартом лечения.
   2. Должен активно принимать занубрутиниб.
   3. Участники должны были иметь прямое прогрессирование на занубрутинибе (в течение 3 месяцев до включения в исследование; применялся в виде монотерапии или в комбинации) и не получать другой противоопухолевой терапии с тех пор.
   4. Приемлемая функция органов при скрининге в течение 28 дней до C1D1.
8. Креатинфосфокиназа (КФК) < 2,5 × ВГН.
9. Способность переносить компьютерную томографию (КТ) с контрастированием.
10. Способность глотать и удерживать пероральные препараты.
11. Отрицательный тест на беременность в сыворотке крови у женщин детородного потенциала (ЖДП).
12. ЖДП и мужчины, партнеры которых являются ЖДП, должны согласиться использовать высокоэффективные методы контрацепции на протяжении всего исследования и в течение 180 дней после последней дозы исследуемого лечения.
13. Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия. Законные представители могут подписывать и давать информированное согласие от имени участников исследования.

Критерии исключения (все разделы):

1. Активное второе злокачественное новообразование, за исключением случаев ремиссии с ожидаемой продолжительностью жизни > 2 лет и с документально подтвержденным одобрением Спонсора.
2. Активное злокачественное новообразование, кроме ХЛЛ, требующее системной терапии (исключения могут быть предоставлены после обсуждения с Медицинским монитором Спонсора).
3. Наличие высокорисковых мутаций TP53 и делеции 17P при ХЛЛ.
4. Анамнез рабдомиолиза степени ≥ 3 без полного восстановления.
5. Предыдущая терапия CAR-T-клетками.
6. Получение предыдущих исследуемых препаратов (включая лечение в клинических исследованиях, неутвержденные комбинированные продукты и новые лекарственные формы) в течение 28 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до C1D1; аллогенная трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (ТГСК) в течение 60 дней до C1D1; или клинически значимая реакция «трансплантат против хозяина» (РТПХ), требующая продолжающейся титрации иммуносупрессивных препаратов до скрининга.
7. Любое предыдущее системное противоопухолевое лечение, такое как химиотерапия, иммуномодулирующая терапия и т.д., полученное в течение 21 дня или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до C1D1 (за исключением занубрутиниба, который можно продолжать до дня перед C1D1).

8. Прием следующих препаратов в течение 7 дней или 5 периодов полувыведения, в зависимости от того, что короче, до C1D1:

   1. Препараты, которые, по мнению Исследователя, имеют высокий риск вызывать удлиненный интервал QT, корригированный (QTc) и/или torsades de pointes.
   2. Пегфилграстим или эквивалент.
   3. Зверобой.
9. Анамнез или текущий лекарственно-индуцированный пневмонит.
10. Анамнез инсульта или внутричерепного кровоизлияния в течение 6 месяцев до C1D1. Участники с геморрагическими последствиями после биопсии, определяемыми как небольшое гиподенсивное поражение < 3 миллиметров (мм) на последовательности T2, не будут исключены.
11. Необходимость антикоагулянтной терапии варфарином или эквивалентными антагонистами витамина K, включая двойные антиагреганты, в течение 5 периодов полувыведения антикоагулянта или 7 дней, в зависимости от того, что дольше, до C1D1. Низкомолекулярный гепарин разрешен. Участники, которым требуется использование антиагрегантов, должны быть обсуждены с Медицинским монитором Спонсора (например, использование ингибиторов фактора Xa).
12. Вакцинация живой аттенуированной вакциной в течение 4 недель до C1D1.
13. Предыдущий анамнез гиперчувствительности или анафилаксии к эмавусертибу, занубрутинибу или любому из их вспомогательных веществ.
14. Предыдущий анамнез синдрома Стивенса-Джонсона или токсического эпидермального некролиза.
15. Непереносимость КТ с контрастированием из-за аллергических реакций на контрастные вещества.
16. Крупная операция < 28 дней до C1D1; малая операция < 7 дней до C1D1.

17. Вирусные инфекции:

    1. Известная ВИЧ-положительность или наличие заболевания, связанного со СПИДом. Если ВИЧ не обнаруживается или поддерживается на лечении, включение может быть разрешено после обсуждения с Медицинским монитором Спонсора.
    2. Положительность на ДНК вируса гепатита B (HBV) или инфекция вируса гепатита C (HCV) < 6 месяцев до C1D1, если только вирусная нагрузка не является неопределяемой, или HCV с циррозом.
    3. Активная системная инфекция, включая ВИЧ, цитомегаловирусную инфекцию или инфекцию SARS-CoV-2, или наличие в течение 28 дней до C1D1 инфекции (кроме онихомикоза), требующей госпитализации или внутривенного введения антибиотиков.
18. Сопутствующее заболевание, которое препятствует безопасному участию в исследовании.
19. Беременные или кормящие женщины.