Um Estudo de Emavusertib + um Inibidor Aprovado da Tirosina Quinase de Bruton (BTKi) em Participantes com Leucemia Linfocítica Crónica (LLC) e Outras Neoplasias de Células B

Critérios de Inclusão (Todas as Partes):

1. Homens e mulheres com idade ≥ 18 anos.
2. Esperança de vida de ≥ 3 meses.
3. Estado de Performance do Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 ou 2.
4. Diagnóstico de LLC confirmado histopatologicamente (o registo médico é aceitável), de acordo com a classificação da Organização Mundial de Saúde de 2016.
5. Pelo menos 1 critério para doença mensurável de acordo com o International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL).

6. Apenas para a Cohorte 1:

   1. O participante deve estar em resposta parcial (RP) ou resposta parcial com linfocitose (RP-L) e doença residual mensurável positiva (DRM+) de acordo com os critérios de Hallek et al (2018).
   2. O participante deve ter doença residual mensurável (DRM) detetável, determinada pelo ensaio ClonoSEQ.
   3. Deve estar a tomar zanubrutinib ativamente há pelo menos 12 meses.
   4. Função orgânica aceitável no Rastreio dentro de 28 dias antes do Ciclo 1 Dia 1 (C1D1).

7. Apenas para a Cohorte 2:

   1. Doença recidivante para a qual os participantes são inelegíveis ou esgotaram as opções terapêuticas padrão que seriam consideradas o padrão de cuidados.
   2. Deve estar a tomar zanubrutinib ativamente.
   3. Os participantes devem ter tido progressão direta sob zanubrutinib (dentro de 3 meses antes da entrada no estudo; administrado como monoterapia ou em combinação) e nenhuma outra terapia anticancerígena administrada desde então.
   4. Função orgânica aceitável no Rastreio dentro de 28 dias antes do C1D1.
8. Creatina fosfoquinase (CPK) < 2,5 × LSN.
9. Capacidade de tolerar uma tomografia computorizada (TC) com contraste.
10. Capacidade de engolir e reter medicamentos orais.
11. Teste de gravidez sérico negativo em mulheres em idade fértil (WOCP).
12. WOCP e homens que são parceiros de WOCP devem concordar em usar métodos contracetivos altamente eficazes durante a duração do estudo e durante 180 dias após a última dose do tratamento do estudo.
13. Capacidade de compreender e disposição para assinar um documento de consentimento informado por escrito. Representantes legalmente autorizados podem assinar e dar consentimento informado em nome dos participantes do estudo.

Critérios de Exclusão (Todas as Partes):

1. Segunda neoplasia maligna ativa, a menos que em remissão com uma esperança de vida de > 2 anos e com aprovação documentada do Patrocinador.
2. Neoplasia maligna ativa além da LLC que requeira terapia sistémica (poderão ser concedidas exceções após discussão com o Monitor Médico do Patrocinador).
3. Ter mutações TP53 de alto risco na LLC e deleção 17P.
4. Histórico de rabdomiólise de Grau ≥ 3 sem recuperação completa.
5. Ter recebido terapia prévia com células T com recetor de antigénio quimérico.
6. Ter recebido medicamentos de investigação prévios (incluindo tratamento em investigação clínica, produtos combinados não aprovados e novas formas de dosagem) dentro de 28 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes do C1D1; transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénico (TCEH) dentro de 60 dias antes do C1D1; ou ter tido doença do enxerto contra o hospedeiro (DECH) clinicamente significativa que requeira titulação ascendente contínua de medicamentos imunossupressores antes do Rastreio.
7. Qualquer tratamento anticancerígeno sistémico prévio, como quimioterapia, terapia com medicamentos imunomoduladores, etc., recebido dentro de 21 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes do C1D1 (com exceção do zanubrutinib, que pode ser continuado até ao dia anterior ao C1D1).

8. Estar a receber os seguintes medicamentos dentro de 7 dias ou 5 meias-vidas, o que for mais curto, antes do C1D1:

   1. Medicamentos que, na opinião do Investigador, apresentem um alto risco de causar intervalo QT prolongado, corrigido (QTc) e/ou Torsades de Pointes.
   2. Peg-filgrastim ou equivalente.
   3. Erva-de-São-João.
9. Histórico de ou pneumonite induzida por drogas em curso.
10. Histórico de acidente vascular cerebral ou hemorragia intracraniana dentro de 6 meses antes do C1D1. Participantes com sequelas hemorrágicas pós-biópsia definidas como uma pequena lesão hiperdensa < 3 milímetros (mm) na sequência T2 não serão excluídos.
11. Necessidade de anticoagulação com varfarina ou antagonistas equivalentes da vitamina K, incluindo agentes antiplaquetários duplos, dentro de 5 meias-vidas do anticoagulante ou 7 dias, o que for mais longo, antes do C1D1. A heparina de baixo peso molecular é permitida. Participantes que necessitem do uso de agentes antiplaquetários devem ser discutidos com o Monitor Médico do Patrocinador (por exemplo, uso de inibidores do fator Xa).
12. Vacinado com uma vacina atenuada viva dentro de 4 semanas antes do C1D1.
13. Histórico prévio de hipersensibilidade ou anafilaxia ao emavusertib, zanubrutinib ou qualquer um dos seus excipientes.
14. Histórico prévio de síndrome de Stevens-Johnson ou necrólise epidérmica tóxica.
15. Intolerância à TC com contraste devido a reações alérgicas aos meios de contraste.
16. Cirurgia maior < 28 dias antes do C1D1; cirurgia menor < 7 dias antes do C1D1.

17. Infecções virais:

    1. Ser conhecido como positivo para o vírus da imunodeficiência humana (VIH) ou ter uma doença relacionada com a síndrome da imunodeficiência adquirida (SIDA). Se o VIH for indetetável ou mantido sob tratamento, a inscrição poderá ser permitida após discussão com o Monitor Médico do Patrocinador.
    2. Vírus da hepatite B (VHB) DNA positivo ou infeção pelo vírus da hepatite C (VHC) < 6 meses antes do C1D1, a menos que a carga viral seja indetetável, ou VHC com cirrose.
    3. Infeção sistémica ativa, incluindo infeção por VIH, infeção por citomegalovírus ou infeção por síndrome respiratória aguda grave coronavírus 2 (SARS-CoV-2), ou ter tido, dentro de 28 dias antes do C1D1, uma infeção (exceto tricofitose ungueal) que requeira hospitalização ou um antibiótico intravenoso.
18. Doença concomitante que impeça a participação segura no estudo.
19. Mulher grávida ou a amamentar.