Een onderzoek naar Emavusertib + een goedgekeurde Bruton tyrosinekinaseremmer (BTKi) bij deelnemers met chronische lymfatische leukemie (CLL) en andere B-celmaligniteiten

Inclusiecriteria (alle delen):

1. Mannen en vrouwen ≥ 18 jaar.
2. Levensverwachting van ≥ 3 maanden.
3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status van 0, 1 of 2.
4. Histopathologisch bevestigde diagnose van CLL (medisch dossier is acceptabel), volgens de Wereldgezondheidsorganisatie classificatie 2016.
5. Ten minste 1 criterium voor meetbare ziekte volgens International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL).

6. Alleen voor Cohort 1:

   1. Deelnemer moet een partiële respons (PR) of partiële respons met lymfocytose (PR-L) hebben en meetbaar residu ziek (MRD+) volgens Hallek et al, (2018) criteria.
   2. Deelnemer moet detecteerbaar meetbaar residu ziek (MRD) hebben zoals bepaald door de ClonoSEQ-test.
   3. Moet actief zanubrutinib gebruiken gedurende ten minste 12 maanden.
   4. Acceptabele orgaanfunctie bij Screening binnen 28 dagen voorafgaand aan Cyclus 1 Dag 1 (C1D1).

7. Alleen voor Cohort 2:

   1. Recidiverende ziekte waarvoor deelnemers niet in aanmerking komen voor of standaard therapeutische opties die als standaardzorg worden beschouwd hebben uitgeput.
   2. Moet actief zanubrutinib gebruiken.
   3. Deelnemers moeten directe progressie hebben gehad op zanubrutinib (binnen 3 maanden voorafgaand aan studie deelname; toegediend als monotherapie of in combinatie) en sindsdien geen andere antikankertherapie hebben gehad.
   4. Acceptabele orgaanfunctie bij Screening binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1.
8. Creatinefosfokinase (CPK) < 2,5 × ULN.
9. Vermogen om een contrastversterkte computertomografie (CT)-scan te verdragen.
10. Vermogen om orale medicatie in te slikken en vast te houden.
11. Negatieve serumzwangerschapstest bij vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCP).
12. WOCP en mannen die samenleven met WOCP moeten akkoord gaan met het gebruik van zeer effectieve anticonceptiemethoden gedurende de studie en gedurende 180 dagen na de laatste dosis van de studiebehandeling.
13. Vermogen om een schriftelijk geïnformeerd consentformulier te begrijpen en te ondertekenen. Wettelijk gemachtigde vertegenwoordigers mogen namens studiedeelnemers geïnformeerde toestemming geven en ondertekenen.

Exclusiecriteria (alle delen):

1. Actieve tweede maligniteit, tenzij in remissie met een levensverwachting van > 2 jaar en met gedocumenteerde sponsorgoedkeuring.
2. Actieve maligniteit anders dan CLL die systemische therapie vereist (uitzonderingen kunnen worden verleend na overleg met de Sponsor Medical Monitor).
3. Hoge-risico CLL TP53-mutaties en 17P-deletie hebben.
4. Geschiedenis van Grade ≥ 3 rabdomyolyse zonder volledig herstel.
5. Eerdere chimerisch antigeenreceptor-T-celtherapie ontvangen.
6. Eerdere experimentele geneesmiddelen ontvangen (inclusief behandeling in klinisch onderzoek, niet-goedgekeurde combinatieproducten en nieuwe doseringsvormen) binnen 28 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan C1D1; allogene hematopoëtische stamceltransplantatie (HSCT) binnen 60 dagen voorafgaand aan C1D1; of klinisch significante graft-versus-hostziekte (GVHD) gehad die voortdurende ophoging van immunosuppressiva vereiste voorafgaand aan Screening.
7. Eerdere systemische antikankerbehandelingen zoals chemotherapie, immunomodulerende geneesmiddeltherapie, enz., ontvangen binnen 21 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan C1D1 (met uitzondering van zanubrutinib, dat kan worden voortgezet tot de dag voor C1D1).

8. Gebruik van de volgende medicatie binnen 7 dagen of 5 halfwaardetijden, afhankelijk van wat korter is, voorafgaand aan C1D1:

   1. Medicatie die volgens de mening van de Onderzoeker een hoog risico heeft op het veroorzaken van een verlengd QT-interval, gecorrigeerd (QTc) en/of Torsades de Pointes.
   2. Peg-filgrastim of equivalent.
   3. Sint-janskruid.
9. Geschiedenis van of aanhoudende door geneesmiddelen geïnduceerde pneumonitis.
10. Geschiedenis van beroerte of intracraniële bloeding binnen 6 maanden voorafgaand aan C1D1. Deelnemers met post-biopsie hemorragische sequela gedefinieerd als een kleine hyperdense laesie < 3 millimeter (mm) op T2-sequentie worden niet uitgesloten.
11. Behoefte aan antistolling met warfarine of equivalente vitamine K-antagonisten, inclusief dubbele plaatjesaggregatieremmers, binnen 5 halfwaardetijden van het antistollingsmiddel of 7 dagen, afhankelijk van wat langer is, voorafgaand aan C1D1. Laagmoleculairgewicht heparine is toegestaan. Deelnemers die plaatjesaggregatieremmers nodig hebben, moeten worden besproken met de Sponsor Medical Monitor (bijv. gebruik van factor Xa-remmers).
12. Gevaccineerd met een levend verzwakt vaccin binnen 4 weken voorafgaand aan C1D1.
13. Eerdere geschiedenis van overgevoeligheid of anafylaxie voor emavusertib, zanubrutinib of een van hun hulpstoffen.
14. Eerdere geschiedenis van Stevens-Johnson-syndroom of toxische epidermale necrolyse.
15. Intolerantie voor contrastversterkte CT-scan vanwege allergische reacties op contrastmiddelen.
16. Grote chirurgie < 28 dagen voorafgaand aan C1D1; kleine chirurgie < 7 dagen voorafgaand aan C1D1.

17. Virale infecties:

    1. Bekend positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of een verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS)-gerelateerde ziekte hebben. Als HIV ondetecteerbaar is of onder behandeling wordt gehouden, kan inschrijving worden toegestaan na overleg met de Sponsor Medical Monitor.
    2. Hepatitis B-virus (HBV) deoxyribonucleïnezuur (DNA) positief of hepatitis C-virus (HCV) infectie < 6 maanden voorafgaand aan C1D1, tenzij de virale lading ondetecteerbaar is, of HCV met cirrose.
    3. Actieve systemische infectie, inclusief HIV, cytomegalovirusinfectie of ernstig acuut respiratoir syndroom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infectie, of heeft, binnen 28 dagen voorafgaand aan C1D1, een infectie (anders dan nagelschimmel) gehad die ziekenhuisopname of intraveneuze antibiotica vereist.
18. Bijkomende ziekte die veilige deelname aan de studie verhindert.
19. Zwanger of zogende vrouw.