Tutkimus emavusertibin + hyväksytyn Brutonin tyrosiinikinaasin estäjän (BTKi) yhdistelmästä kroonista lymfosyyttistä leukemiaa (CLL) ja muita B-soluvälitteisiä maligniteetteja sairastavilla osallistujilla

Osallistumiskriteerit (kaikki osat):

1. Miehet ja naiset ≥ 18 vuotta vanhoja.
2. Elinajanodote ≥ 3 kuukautta.
3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status 0, 1 tai 2.
4. Histopatologisesti vahvistettu CLL-diagnoosi (lääketieteellinen raportti kelpaa) WHO:n 2016 luokituksen mukaisesti.
5. Vähintään yksi mitattavan sairauden kriteeri kansainvälisen kronisen lymfosyyttileukoosin työpajan (iwCLL) mukaisesti.

6. Vain kohortille 1:

   1. Osallistujan tulee olla osittaisessa vastemuutoksessa (PR) tai osittaisessa vastemuutoksessa lymfosytoosin kanssa (PR-L) ja mitattavan jäämäsairauden positiivinen (MRD+) Hallek et al, (2018) kriteerien mukaisesti.
   2. Osallistujalla tulee olla havaittavissa oleva mitattava jäämäsairaus (MRD) ClonoSEQ-testin määrittämänä
   3. On aktiivisesti ottanut zanubrutiniinia vähintään 12 kuukautta.
   4. Hyväksyttävä elintoiminta seulonnassa 28 päivän kuluessa ennen sykli 1 päivää 1 (C1D1)

7. Vain kohortille 2:

   1. Uusiutunut sairaus, jossa osallistujat eivät ole kelvollisia tai ovat käyttäneet loppuun standarditerapiaratkaisut, joita pidetään hoitostandardina
   2. On aktiivisesti ottamassa zanubrutiniinia.
   3. Osallistujilla on oltava suora eteneminen zanubrutiniinilla (3 kuukauden kuluessa ennen tutkimukseen osallistumista; annosteltuna yksilöterapiana tai yhdistelmänä) eikä muuta syöpälääkitystä ole annettu sen jälkeen.
   4. Hyväksyttävä elintoiminta seulonnassa 28 päivän kuluessa ennen C1D1.
8. Kreatiinifosfokinaasi (CPK) < 2.5 × ULN.
9. Kyky sietää kontrastiaineella tehtyä tietokonetomografia (CT) -kuvantaa.
10. Kyky niellä ja pidellä suun kautta annettavia lääkkeitä.
11. Negatiivinen seerumin raskaustesti lasta synnyttävissä olevilla naisilla (WOCP).
12. WOCP ja miehet, jotka ovat parisuhteessa WOCP:n kanssa, on suostuttava käyttämään erittäin tehokkaita ehkäisykeinoja tutkimuksen ajan ja 180 päivää viimeisen tutkimuslääkehoidon annoksen jälkeen.
13. Kyky ymmärtää ja halukkuus allekirjoittaa kirjallinen tietoon perustuva suostumusasiakirja. Lailliset edustajat voivat allekirjoittaa ja antaa tietoon perustuvan suostumuksen tutkimukseen osallistuvien puolesta.

Poissulkemiskriteerit (kaikki osat):

1. Aktiivinen toissijainen pahanlaatuinen kasvain, ellei se ole remissiossa ja elinajanodote > 2 vuotta ja asiakirjoitettu sponsorin hyväksyntä.
2. Aktiivinen pahanlaatuinen kasvain CLL:n lisäksi, joka vaatii systemaattista hoitoa (poikkeuksia voidaan myöntää keskustelun jälkeen sponsorin lääketieteellisen valvojan kanssa).
3. Korkean riskin CLL TP53 mutaatiot ja 17P deleetio.
4. Historia asteelta ≥ 3 rabdomyolyysistä ilman täydellistä toipumista.
5. Aiemmin saatu kimeerinen antigeenireseptori-T-soluterapia.
6. Aiemmin saatu tutkittavat lääkkeet (mukaan lukien hoito kliinisessä tutkimuksessa, hyväksymättömät yhdistelmävalmisteet ja uudet annosmuodot) 28 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, kumpi on lyhyempi, ennen C1D1; allogeeninen hematopoieettinen kantasolusiirto (HSCT) 60 päivän kuluessa ennen C1D1; tai ollut kliinisesti merkittävä siirre-vastaanottaja-tauti (GVHD), joka vaati jatkuvaa immunosuppressiivisten lääkkeiden annoksen nostamista ennen seulontaa.
7. Mikä tahansa aiempi systemaattinen syöpälääkehoito, kuten kemoterapia, immunomodulaattori lääkehoito jne., saatu 21 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, kumpi on lyhyempi, ennen C1D1 (lukuun ottamatta zanubrutiniinia, jota voidaan jatkaa C1D1 edelliseen päivään asti).

8. Seuraavien lääkkeiden saanti 7 päivän tai 5 puoliintumisajan kuluessa, kumpi on lyhyempi, ennen C1D1:

   1. Lääkkeet, jotka tutkijan mielestä aiheuttavat suuren riskin pitkittyneelle QT-välille, korjattu (QTc) ja/tai Torsades de Pointes.
   2. Peg-filgrastimi tai vastaava.
   3. Mäkikuisma.
9. Historia tai meneillään oleva lääkeaineiden aiheuttama keuhkokuume.
10. Historia aivohalvauksesta tai aivoverenvuodosta 6 kuukauden kuluessa ennen C1D1. Osallistujia, joilla on biopsian jälkeinen verenvuotosekveeli, joka määritellään pieneksi hypertiheykkeeksi muutokseksi < 3 millimetriä (mm) T2-sekvenssillä, ei suljeta pois.
11. Vaatimus antikoagulaatiolle varfariinilla tai vastaavilla K-vitamiiniantagonisteilla, mukaan lukien kaksoisverihiutaleiden estäjät, 5 puoliintumisajan tai 7 päivän kuluessa, kumpi on pidempi, ennen C1D1. Matalamolekyylinen hepariini on sallittu. Osallistujia, jotka tarvitsevat verihiutaleiden estäjien käyttöä, tulisi keskustella sponsorin lääketieteellisen valvojan kanssa (esim. faktorin Xa estäjien käyttö).
12. Rokotettu elävällä heikennetyllä rokotteella 4 viikon kuluessa ennen C1D1.
13. Aiempi historia yliherkkyydestä tai anafylaksista emavusertibiin, zanubrutiniiniin tai niiden apuaineisiin.
14. Aiempi historia Stevens-Johnsonin oireyhtymästä tai toksisesta epidermaalista nekrolyysistä.
15. Yliherkkyys kontrastiaineille johtuva sietämättömyys kontrastiaineella tehtyyn CT-kuvantaan.
16. Suuri leikkaus < 28 päivää ennen C1D1; pieni leikkaus < 7 päivää ennen C1D1.

17. Virustartunnat:

    1. Tiedetään olevan HIV-positiivinen tai AIDS-liittyvän sairauden omaava. Jos HIV on havaitsematon tai hoidossa pidetty, osallistuminen voidaan sallia keskustelun jälkeen sponsorin lääketieteellisen valvojan kanssa.
    2. Hepatitis B-viruksen (HBV) deoksiribonukleiinihappo (DNA) positiivinen tai hepatitis C-viruksen (HCV) infektio < 6 kuukautta ennen C1D1, ellei virusta kuormaa ole havaittavissa, tai HCV ja kirroosi.
    3. Aktiivinen systemaattinen infektio, mukaan lukien HIV, sytomegalovirusinfektio tai vakava akuutti hengitystieoireyhtymä koronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektio, tai on saanut 28 päivän kuluessa ennen C1D1 infektion (muu kuin kynsisienitulehdus), joka vaatii sairaalahoitoa tai laskimonsisäistä antibioottia.
18. Samanaikainen sairaus, joka estäisi turvallisen osallistumisen tutkimukseen.
19. Raskaana tai imettävä nainen.