En studie av Emavusertib + ett godkänt Bruton-tyrosinkinas-hämmare (BTKi) hos deltagare med kronisk lymfatisk leukemi (CLL) och andra B-cellsmaligniteter

Inklusionskriterier (Alla delar):

1. Män och kvinnor ≥ 18 år.
2. Förväntad livslängd på ≥ 3 månader.
3. Eastern Cooperative Oncology Group Performance Status på 0, 1 eller 2.
4. Histopatologiskt bekräftad diagnos av CLL (medicinska journaler är acceptabla), enligt WHO:s klassificering från 2016.
5. Minst 1 kriterium för mätbar sjukdom enligt International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL).

6. Endast för kohort 1:

   1. Deltagaren måste vara i partiell respons (PR) eller partiell respons med lymfocytos (PR-L) och positiv för mätbart residualt sjukdom (MRD+) enligt Hallek et al, (2018) kriterier.
   2. Deltagaren måste ha detekterbar mätbar residual sjukdom (MRD) som bestäms av ClonoSEQ-analysen.
   3. Måste aktivt ta zanubrutinib i minst 12 månader.
   4. Acceptabel organfunktion vid screening inom 28 dagar före Cykel 1 Dag 1 (C1D1).

7. Endast för kohort 2:

   1. Återfall av sjukdomen där deltagarna är oberättigade till eller har uttömt standardterapialternativ som skulle anses vara standardbehandling.
   2. Måste aktivt ta zanubrutinib.
   3. Deltagarna måste ha haft direkt progression på zanubrutinib (inom 3 månader före studieinträde; administrerad som monoterapi eller i kombination) och ingen annan antikancerbehandling administrerad sedan dess.
   4. Acceptabel organfunktion vid screening inom 28 dagar före C1D1.
8. Kreatinfosfokinase (CPK) < 2,5 × ULN.
9. Förmåga att tolerera en kontrastförstärkt datortomografi (DT)-undersökning.
10. Förmåga att svälja och behålla orala läkemedel.
11. Negativt serumgraviditetstest hos kvinnor i fertil ålder (WOCP).
12. WOCP och män som är partner med WOCP måste samtycka till att använda mycket effektiva preventivmedel under studieperioden och i 180 dagar efter den sista dosen av studieläkemedlet.
13. Förmåga att förstå och vilja att skriva under ett skriftligt informerat samtyckesdokument. Lagligt auktoriserade företrädare får underteckna och ge informerat samtycke på studie deltagarnas vägnar.

Exklusionskriterier (Alla delar):

1. Aktiv andra malignitet om inte i remission med en förväntad livslängd > 2 år och med dokumenterat godkännande från sponsorn.
2. Aktiv malignitet annan än CLL som kräver systemisk behandling (undantag kan beviljas efter diskussion med sponsorns medicinska övervakare).
3. Har högrisk-CLL med TP53-mutationer och 17P-deletion.
4. Tidigare historia av Grad ≥ 3 rabdomyolys utan fullständig återhämtning.
5. Har tidigare fått CAR-T-cellsterapi.
6. Har fått tidigare undersökningsläkemedel (inklusive behandling i klinisk forskning, ej godkända kombinationsprodukter och nya doseringsformer) inom 28 dagar eller 5 halveringstider, vilket som är kortast, före C1D1; allogen hematopoetisk stamcellstransplantation (HSCT) inom 60 dagar före C1D1; eller har haft kliniskt signifikant graft-versus-host disease (GVHD) som kräver pågående upptitration av immunosuppressiva läkemedel före screening.
7. Någon tidigare systemisk antikancerbehandling såsom kemoterapi, immunmodulerande läkemedelsbehandling, etc., som erhållits inom 21 dagar eller 5 halveringstider, vilket som är kortast, före C1D1 (med undantag av zanubrutinib, som kan fortsätta till dagen före C1D1).

8. Tar följande läkemedel inom 7 dagar eller 5 halveringstider, vilket som är kortast, före C1D1:

   1. Läkemedel som, enligt utredarens åsikt, har hög risk att orsaka förlängd QT-intervall, korrigerat (QTc) och/eller Torsades de Pointes.
   2. Peg-filgrastim eller motsvarande.
   3. Johannesört.
9. Tidigare historia av eller pågående läkemedelsinducerad pneumonit.
10. Tidigare historia av stroke eller intrakraniell blödning inom 6 månader före C1D1. Deltagare med postbiopsi hemorragisk sekvel definierad som en liten hyperdens lesion < 3 millimeter (mm) på T2-sekvens kommer inte att uteslutas.
11. Behov av antikoagulering med warfarin eller motsvarande vitamin K-antagonister, inklusive dubbla antiplateletläkemedel, inom 5 halveringstider av antikoagulantet eller 7 dagar, vilket som är längst, före C1D1. Lågmolekylärt heparin är tillåtet. Deltagare som kräver användning av antiplateletläkemedel bör diskuteras med sponsorns medicinska övervakare (t.ex. användning av faktor Xa-hämmare).
12. Vaccinerad med en levande försvagad vaccin inom 4 veckor före C1D1.
13. Tidigare historia av överkänslighet eller anafylaxi mot emavusertib, zanubrutinib eller något av deras hjälpämnen.
14. Tidigare historia av Stevens-Johnson syndrom eller toxisk epidermal nekrolys.
15. Intolerans mot kontrastförstärkt DT-undersökning på grund av allergiska reaktioner mot kontrastmedel.
16. Större kirurgi < 28 dagar före C1D1; mindre kirurgi < 7 dagar före C1D1.

17. Virusinfektioner:

    1. Känd som human immunbristvirus (HIV) positiv eller har en förvärvad immunbristsyndrom (AIDS)-relaterad sjukdom. Om HIV är odetekterbart eller hålls under behandling, kan inkludering tillåtas efter diskussion med sponsorns medicinska övervakare.
    2. Hepatit B-virus (HBV) deoxiribonukleinsyra (DNA) positiv eller hepatit C-virus (HCV) infektion < 6 månader före C1D1, om inte virusmängden är odetekterbar, eller HCV med cirros.
    3. Aktiv systemisk infektion, inklusive HIV, cytomegalovirusinfektion eller svår akut respiratorisk syndrom coronavirus 2 (SARS-CoV-2) infektion, eller har haft, inom 28 dagar före C1D1, en infektion (förutom nageltrichofytos) som krävt sjukhusvård eller intravenöst antibiotikum.
18. Samtidig sjukdom som skulle utesluta säker deltagande i studien.
19. Gravid eller ammande kvinna.