Un estudio de Emavusertib + un inhibidor aprobado de la tirosina quinasa de Bruton (BTKi) en participantes con leucemia linfocítica crónica (LLC) y otras neoplasias malignas de células B

Criterios de inclusión (todas las partes):

1. Hombres y mujeres ≥ 18 años de edad.
2. Esperanza de vida ≥ 3 meses.
3. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group de 0, 1 o 2.
4. Diagnóstico confirmado histopatológicamente de LLC (se acepta el historial médico), según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud de 2016.
5. Al menos 1 criterio de enfermedad medible según el International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL).

6. Solo para la Cohorte 1:

   1. El participante debe estar en respuesta parcial (RP) o respuesta parcial con linfocitosis (RP-L) y ser positivo para enfermedad residual medible (ERM+) según los criterios de Hallek et al. (2018).
   2. El participante debe tener enfermedad residual medible (ERM) detectable según lo determinado por la prueba ClonoSEQ.
   3. Debe estar tomando activamente zanubrutinib durante al menos 12 meses.
   4. Función orgánica aceptable en el cribado dentro de los 28 días previos al Día 1 del Ciclo 1 (C1D1).

7. Solo para la Cohorte 2:

   1. Enfermedad recidivante para la cual los participantes no son elegibles o han agotado las opciones terapéuticas estándar que se considerarían estándar de atención.
   2. Debe estar tomando activamente zanubrutinib.
   3. Los participantes deben haber tenido progresión directa con zanubrutinib (dentro de los 3 meses previos a la entrada al estudio; administrado como monoterapia o en combinación) y no haber recibido otra terapia anticancerígena desde entonces.
   4. Función orgánica aceptable en el cribado dentro de los 28 días previos a C1D1.
8. Creatina fosfoquinasa (CPK) < 2.5 × LSN.
9. Capacidad para tolerar una tomografía computarizada (TC) con contraste.
10. Capacidad para tragar y retener medicamentos orales.
11. Prueba de embarazo en suero negativa en mujeres en edad fértil (WOCP).
12. Las WOCP y los hombres que sean pareja de WOCP deben aceptar utilizar métodos anticonceptivos altamente eficaces durante la duración del estudio y durante 180 días después de la última dosis del tratamiento del estudio.
13. Capacidad para comprender y voluntad de firmar un documento de consentimiento informado por escrito. Los representantes autorizados legalmente pueden firmar y dar el consentimiento informado en nombre de los participantes del estudio.

Criterios de exclusión (todas las partes):

1. Segunda neoplasia maligna activa, a menos que esté en remisión con una esperanza de vida > 2 años y con aprobación documentada del Patrocinador.
2. Neoplasia maligna activa distinta de la LLC que requiera terapia sistémica (se pueden conceder excepciones tras una discusión con el Monitor Médico del Patrocinador).
3. Tener mutaciones de TP53 de LLC de alto riesgo y deleción 17P.
4. Antecedentes de rabdomiólisis de Grado ≥ 3 sin recuperación completa.
5. Haber recibido terapia previa con células T con receptor de antígeno quimérico.
6. Haber recibido fármacos en investigación previos (incluyendo tratamiento en investigación clínica, productos combinados no aprobados y nuevas formas de dosificación) dentro de los 28 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de C1D1; trasplante alogénico de células madre hematopoyéticas (HSCT) dentro de los 60 días previos a C1D1; o haber tenido enfermedad de injerto contra huésped (EICH) clínicamente significativa que requiriera aumento continuo de medicamentos inmunosupresores antes del cribado.
7. Cualquier tratamiento anticancerígeno sistémico previo, como quimioterapia, terapia con fármacos inmunomoduladores, etc., recibido dentro de los 21 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de C1D1 (con la excepción de zanubrutinib, que puede continuarse hasta el día anterior a C1D1).

8. Recibir los siguientes medicamentos dentro de los 7 días o 5 vidas medias, lo que sea más corto, antes de C1D1:

   1. Medicamentos que, en opinión del Investigador, tengan un alto riesgo de causar intervalo QT prolongado, corregido (QTc) y/o Torsades de Pointes.
   2. Peg-filgrastim o equivalente.
   3. Hierba de San Juan.
9. Antecedentes de neumonitis inducida por fármacos en curso o pasados.
10. Antecedentes de accidente cerebrovascular o hemorragia intracraneal dentro de los 6 meses previos a C1D1. Los participantes con secuelas hemorrágicas post-biopsia definidas como una pequeña lesión hiperdensa < 3 milímetros (mm) en secuencia T2 no serán excluidos.
11. Requerimiento de anticoagulación con warfarina o antagonistas equivalentes de la vitamina K, incluyendo agentes antiplaquetarios duales, dentro de 5 vidas medias del anticoagulante o 7 días, lo que sea más largo, antes de C1D1. Se permite la heparina de bajo peso molecular. Los participantes que requieran el uso de agentes antiplaquetarios deben ser discutidos con el Monitor Médico del Patrocinador (por ejemplo, uso de inhibidores del factor Xa).
12. Vacunado con una vacuna viva atenuada dentro de las 4 semanas previas a C1D1.
13. Antecedentes previos de hipersensibilidad o anafilaxia a emavusertib, zanubrutinib o cualquiera de sus excipientes.
14. Antecedentes previos de síndrome de Stevens-Johnson o necrólisis epidérmica tóxica.
15. Intolerancia a la TC con contraste debido a reacciones alérgicas a los agentes de contraste.
16. Cirugía mayor < 28 días antes de C1D1; cirugía menor < 7 días antes de C1D1.

17. Infecciones virales:

    1. Ser conocido como positivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) o tener una enfermedad relacionada con el síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA). Si el VIH es indetectable o se mantiene bajo tratamiento, se puede permitir la inscripción tras discusión con el Monitor Médico del Patrocinador.
    2. Ser positivo para el virus de la hepatitis B (VHB) ADN o infección por el virus de la hepatitis C (VHC) < 6 meses antes de C1D1, a menos que la carga viral sea indetectable, o VHC con cirrosis.
    3. Infección sistémica activa, incluyendo infección por VIH, infección por citomegalovirus o infección por el síndrome respiratorio agudo severo coronavirus 2 (SARS-CoV-2), o haber tenido, dentro de los 28 días previos a C1D1, una infección (distinta de la tricofitosis ungueal) que requiera hospitalización o un antibiótico intravenoso.
18. Enfermedad concomitante que impida la participación segura en el estudio.
19. Mujer embarazada o en período de lactancia.