Studie emavusertibu + schváleného inhibitoru Brutonovy tyrozinkinázy (BTKi) u účastníků s chronickou lymfocytární leukémií (CLL) a dalšími malignitami B-buněk

Inkluzní kritéria (všechny části):

1. Muži a ženy ≥ 18 let věku.
2. Předpokládaná délka života ≥ 3 měsíce.
3. Výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group 0, 1 nebo 2.
4. Histopatologicky potvrzená diagnóza CLL (přijatelný je lékařský záznam) podle klasifikace Světové zdravotnické organizace z roku 2016.
5. Alespoň 1 kritérium pro měřitelné onemocnění podle International Workshop on Chronic Lymphocytic Leukemia (iwCLL).

6. Pouze pro kohortu 1:

   1. Účastník musí být v částečné remisi (PR) nebo částečné remisi s lymfocytózou (PR-L) a pozitivní na měřitelné reziduální onemocnění (MRD+) podle kritérií Hallek et al. (2018).
   2. Účastník musí mít detekovatelné měřitelné reziduální onemocnění (MRD) stanovené testem ClonoSEQ.
   3. Musí aktivně užívat zanubrutinib alespoň 12 měsíců.
   4. Přijatelná funkce orgánů při screeningu do 28 dnů před Cyklus 1 Den 1 (C1D1).

7. Pouze pro kohortu 2:

   1. Relapsované onemocnění, pro které jsou účastníci nezpůsobilí nebo vyčerpali standardní terapeutické možnosti považované za standardní léčbu.
   2. Musí aktivně užívat zanubrutinib.
   3. Účastníci museli mít přímou progresi na zanubrutinibu (do 3 měsíců před vstupem do studie; podávaném jako monoterapie nebo v kombinaci) a od té doby nesmí dostávat žádnou jinou protinádorovou léčbu.
   4. Přijatelná funkce orgánů při screeningu do 28 dnů před C1D1.
8. Kreatinfosfokináza (CPK) < 2.5 × ULN.
9. Schopnost tolerovat kontrastem zvýrazněnou výpočetní tomografii (CT).
10. Schopnost polykat a udržet perorální léky.
11. Negativní těhotenský test v séru u žen s plodným potenciálem (WOCP).
12. WOCP a muži, kteří jsou partnery WOCP, musí souhlasit s používáním vysoce účinných antikoncepčních metod po dobu trvání studie a 180 dnů po poslední dávce studijní léčby.
13. Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas. Legálně zmocnění zástupci mohou podepsat a poskytnout informovaný souhlas jménem účastníků studie.

Exkluzní kritéria (všechny části):

1. Aktivní sekundární malignita, pokud není v remisi s předpokládanou délkou života > 2 roky a s dokumentovaným schválením sponzora.
2. Aktivní malignita jiná než CLL vyžadující systémovou léčbu (výjimky mohou být uděleny po diskusi se sponzorským lékařským dohledem).
3. Vysokorizikové mutace TP53 a delece 17P u CLL.
4. Anamnéza rabdomyolýzy stupně ≥ 3 bez úplného uzdravení.
5. Předchozí léčba chimérickými antigenovými receptory T buněk (CAR-T).
6. Předchozí podání experimentálních léků (včetně léčby v klinickém výzkumu, neschválených kombinovaných přípravků a nových lékových forem) do 28 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před C1D1; alogenní transplantace hematopoetických kmenových buněk (HSCT) do 60 dnů před C1D1; nebo klinicky významné onemocnění štěpu proti hostiteli (GVHD) vyžadující pokračující titraci imunosupresivních léků před screeningem.
7. Jakákoli předchozí systémová protinádorová léčba, jako je chemoterapie, imunomodulační léčba atd., podaná do 21 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před C1D1 (s výjimkou zanubrutinibu, který může být pokračován do dne před C1D1).

8. Užívání následujících léků do 7 dnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je kratší) před C1D1:

   1. Léky, které podle názoru vyšetřovatele mají vysoké riziko způsobení prodlouženého QT intervalu, korigovaného (QTc) a/nebo torsades de pointes.
   2. Peg-filgrastim nebo ekvivalent.
   3. Třezalka tečkovaná.
9. Anamnéza nebo probíhající pneumonitida vyvolaná léky.
10. Anamnéza cévní mozkové příhody nebo intrakraniálního krvácení do 6 měsíců před C1D1. Účastníci s hemoragickými následky po biopsii definovanými jako malá hyperdenzní léze < 3 milimetry (mm) na T2 sekvenci nebudou vyloučeni.
11. Nutnost antikoagulační léčby warfarinem nebo ekvivalentními antagonisty vitaminu K, včetně duálních antiagregačních látek, do 5 poločasů antikoagulancia nebo 7 dnů (podle toho, co je delší) před C1D1. Nízkomolekulární heparin je povolen. Účastníci, kteří vyžadují použití antiagregačních látek, by měli být projednáni se sponzorským lékařským dohledem (např. použití inhibitorů faktoru Xa).
12. Očkování živou atenuovanou vakcínou do 4 týdnů před C1D1.
13. Předchozí anamnéza přecitlivělosti nebo anafylaxe na emavusertib, zanubrutinib nebo kteroukoli z jejich pomocných látek.
14. Předchozí anamnéza Stevensova-Johnsonova syndromu nebo toxické epidermální nekrolýzy.
15. Nesnášenlivost kontrastem zvýrazněné CT kvůli alergickým reakcím na kontrastní látky.
16. Velký chirurgický výkon < 28 dnů před C1D1; malý chirurgický výkon < 7 dnů před C1D1.

17. Virové infekce:

    1. Známá pozitivita na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo onemocnění související se syndromem získané imunodeficience (AIDS). Pokud je HIV nedetekovatelný nebo je udržován na léčbě, může být zařazení povoleno po diskusi se sponzorským lékařským dohledem.
    2. Pozitivita na DNA viru hepatitidy B (HBV) nebo infekce virem hepatitidy C (HCV) < 6 měsíců před C1D1, pokud virová nálož není nedetekovatelná, nebo HCV s cirhózou.
    3. Aktivní systémová infekce, včetně HIV, infekce cytomegalovirem nebo infekce koronavirem způsobujícím těžký akutní respirační syndrom 2 (SARS-CoV-2), nebo infekce (kromě trichofytózy nehtů) vyžadující hospitalizaci nebo intravenózní antibiotika do 28 dnů před C1D1.
18. Přidružené onemocnění, které by vylučovalo bezpečnou účast ve studii.
19. Těhotné nebo kojící ženy.