UCAR-T ciblé CD19/BCMA pour les patients atteints de maladies auto-immunes neurologiques

Critères d'inclusion généraux pour tous les participants :

1. Les patients acceptent volontairement de participer à cet essai et signent le formulaire de consentement éclairé.
2. Âgés de ≥ 18 ans et ≤ 70 ans, quel que soit le sexe.

3. Fonction des organes et exigences des tests de laboratoire :

   1. Fonction hépatique : Alanine Aminotransférase (ALT) et Aspartate Aminotransférase (AST) ≤ 3 × Limite Supérieure de la Normale (LSN) ; Bilirubine Totale (TBIL) ≤ 2 × LSN (sauf pour les patients atteints du syndrome de Gilbert).
   2. Fonction rénale : Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN OU taux de clairance de la créatinine ≥ 40 ml/min.
   3. Numération globulaire complète : Numération des neutrophiles ≥ 1 × 10⁹/L ; hémoglobine ≥ 60 g/L ; numération plaquettaire ≥ 20 × 10⁹/L ; numération lymphocytaire > 0,3 × 10⁹/L.
   4. Fonction de coagulation : Rapport International Normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN OU Temps de Prothrombine (TP) ≤ 1,5 × LSN.
   5. Saturation en oxygène (SpO₂) ≥ 92 % au repos en respirant l'air ambiant.
   6. L'échocardiographie montre une Fraction d'Éjection Ventriculaire Gauche (FEVG) ≥ 50 %.
4. Pour les patientes en âge de procréer au moment du dépistage, le résultat du test de grossesse sérique ou urinaire est négatif.
5. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace au moins 28 jours avant l'aphérèse et jusqu'à 12 mois après l'infusion de RD06-05. Les hommes en âge de procréer doivent utiliser une contraception barrière efficace pendant la même période et ne doivent pas faire don de sperme ou de spermatozoïdes pendant toute la durée de l'étude.

Critères d'inclusion spécifiques pour les patients atteints de SEP :

1. Diagnostic de Sclérose en Plaques Rémittente-Récurrente (SPRR), de Sclérose en Plaques Progressive Primaire (SPPP) ou de Sclérose en Plaques Progressive Secondaire (SPPS) par un neurologue qualifié pour le diagnostic et le traitement, conformément aux Critères Révisés de McDonald 2017, et les documents de diagnostic pertinents doivent être fournis.
2. Score sur l'Échelle Élargie de l'État d'Incapacité (EDSS) compris entre 3,0 et 7,5 (valeurs limites incluses).
3. Avoir subi un examen d'IRM cérébrale conforme aux Critères de McDonald 2017 dans les 12 mois précédant le dépistage (doit inclure les séquences T2/FLAIR et T1 avec produit de contraste au gadolinium), montrant une multiplicité spatiale (≥ 2 régions typiques de lésions de SEP) et/ou temporelle (nouvelles lésions T2 ou avec rehaussement au gadolinium [Gd+]).

4. Examen antérieur du liquide céphalo-rachidien (LCR) ou rapport d'examen du LCR pendant la période de dépistage indiquant au moins l'une des conditions suivantes :

   1. Indice d'IgG élevé
   2. Détection d'une ou plusieurs bandes oligoclonales d'IgG (BOC)

5. Avoir reçu un traitement modificateur de la maladie (DMT) à haute efficacité pendant au moins 6 mois, avec la survenue de l'une des conditions suivantes pendant la période de traitement :

   1. Rechute cliniquement confirmée par un neurologue (déficit neurologique persistant nouveau ou récurrent durant ≥ 24 heures, excluant d'autres causes telles que la fièvre/l'infection)
   2. Progression de l'EDSS (définie comme : une augmentation de ≥ 1,0 point si EDSS ≤ 5,5 ; ou une augmentation de ≥ 0,5 point si EDSS > 5,5). Les DMT à haute efficacité incluent, sans s'y limiter : les anticorps monoclonaux anti-CD20 (par exemple, Ocrélizumab), les thérapies déplétives lymphocytaires (par exemple, Alemtuzumab, Cladribine), et les bloqueurs de l'intégrine α4 (par exemple, Natalizumab).
6. Les patients atteints de SPRR doivent répondre à l'un des critères suivants : au moins 1 rechute documentée dans l'année précédant le dépistage, ou au moins 2 rechutes documentées dans les 2 ans précédant le dépistage, ou une IRM cérébrale indiquant des lésions actives avec rehaussement au gadolinium ou de nouvelles lésions T2 dans l'année précédant le dépistage. Les patients atteints de SPPP ou de SPPS doivent avoir des preuves documentées de progression du handicap dans les 2 ans précédant le dépistage. Toutes les rechutes ou activités à l'IRM doivent être étayées par des dossiers médicaux (par exemple, dossiers de consultation/hospitalisation, rapports d'IRM, formulaires d'évaluation de l'EDSS).

Critères d'inclusion spécifiques pour les patients atteints de MG :

1. Répondre aux critères de diagnostic de la myasthénie grave généralisée (gMG) conformément aux lignes directrices consensuelles internationales sur la myasthénie grave (MG) (par exemple, les Lignes directrices 2020 de la Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA]).
2. Classés comme Classe Clinique MGFA II, III ou IV (selon le système de classification clinique MGFA pour la myasthénie grave).
3. Les tests sérologiques au dépistage montrent une positivité pour les anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine (AChR-Ab), les anticorps anti-tyrosine kinase spécifique du muscle (MuSK-Ab) ou les anticorps anti-récepteur de lipoprotéines de basse densité 4 (LRP4-Ab) ; ou il existe des antécédents documentés de positivité pour AChR-Ab, MuSK-Ab ou LRP4-Ab dans les dossiers médicaux antérieurs.
4. Score de ≥ 6 points sur l'Échelle des Activités de la Vie Quotidienne de la Myasthénie Grave (MG-ADL), le score lié aux symptômes oculaires représentant moins de 50 % du score total.
5. Score de ≥ 8 points sur le Score Quantitatif de la Myasthénie Grave (QMG), avec ≥ 4 items chacun notés au moins 2 points.

6. Avoir reçu au moins l'un des traitements suivants avant le dépistage, avec les documents médicaux pertinents fournis :

   1. Immunosuppresseurs (y compris, mais sans s'y limiter, l'azathioprine, le mycophénolate mofétil, le méthotrexate, la cyclosporine, le tacrolimus, le cyclophosphamide, etc.)
   2. Agents biologiques (y compris, mais sans s'y limiter, les inhibiteurs du complément C5, les bloqueurs du FcRn, etc.).

7. Selon l'appréciation de l'investigateur, le sujet a reçu un traitement stable actuel pour la MG pendant au moins 3 mois et a présenté l'une des conditions suivantes :

   1. Une augmentation de ≥ 2 points du score total MG-ADL, avec une augmentation de ≥ 1 point dans les items non oculaires ;
   2. Une augmentation de ≥ 3 points du score total QMG, ou une augmentation de ≥ 1 point dans chacun des ≥ 2 items musculaires non oculaires ;
   3. Nécessité d'augmenter la posologie des médicaments, d'hospitalisation ou d'intervention d'urgence en raison d'une exacerbation de la MG.

Définition du « traitement stable » :

i). Si le sujet prend des inhibiteurs de l'acétylcholinestérase, il doit avoir reçu un traitement avec une posologie et un schéma stables pendant au moins 2 semaines avant le dépistage ; ii). Si le sujet utilise des glucocorticoides, il doit avoir reçu un traitement avec une posologie et un schéma stables pendant au moins 2 semaines avant le dépistage ; iii). Si le sujet reçoit des biologiques, des inhibiteurs du complément ou des bloqueurs du FcRn, il doit avoir reçu un traitement avec une posologie stable pendant au moins 4 semaines avant le dépistage ; iv). Si le sujet reçoit d'autres immunosuppresseurs ou agents thérapeutiques ciblés à petites molécules, il doit avoir reçu un traitement avec une posologie stable pendant au moins 2 semaines avant le dépistage ; v). Si les glucocorticoides et/ou les immunosuppresseurs ont été interrompus avant le dépistage en raison d'une intolérance ou d'un manque d'efficacité, l'interruption doit avoir eu lieu au moins 4 semaines avant le dépistage.

Critères d'inclusion spécifiques pour les patients atteints de PIDC :

1. Diagnostic de polyradiculonévrite inflammatoire démyélinisante chronique (PIDC) progressive ou récurrente ou répondant aux critères de PIDC possible conformément aux Lignes directrices 2021 de l'Académie Européenne de Neurologie (EAN)/Société des Nerfs Périphériques (PNS), avec des preuves à l'appui incluant au moins les éléments suivants : résultats électrophysiologiques (ralentissement de la vitesse de conduction nerveuse dans ≥ 2 nerfs + bloc de conduction/dispersion temporelle), élévation du taux de protéines du liquide céphalo-rachidien (LCR) (> 45 mg/dL), épaississement des racines nerveuses à l'IRM, ou résultats de biopsie nerveuse (le cas échéant).
2. Score d'État d'Activité de la Maladie de la PIDC (CDAS) ≥ 2 au dépistage.
3. Score de la Cause et du Traitement de la Neuropathie Inflammatoire (INCAT) ≥ 2 au dépistage : Pour les patients avec un score INCAT de 2, le score doit provenir entièrement de la fonction des membres inférieurs ; pour les patients avec un score INCAT ≥ 3, il n'y a pas d'exigence quant à l'origine du score (membres supérieurs ou inférieurs).

4. Avoir reçu l'un des traitements suivants pendant au moins 3 mois, avec soit une amélioration du score INCAT de < 2 points par rapport à la ligne de base, soit l'arrêt du traitement en raison d'effets indésirables :

   1. Immunoglobulines intraveineuses (IVIG) : ≥ 2 g/kg par cure, avec au moins 2 cures terminées ;
   2. Prednisone orale : ≥ 0,5 mg/kg par jour pendant 3 mois ;
   3. Échange plasmatique : ≥ 5 séances par cure, avec au moins 1 cure terminée ;
   4. Bloqueurs du FcRn (par exemple, Efgartigimod) : ≥ 1 cycle complet de traitement terminé.
5. Si le sujet reçoit un traitement par glucocorticoides, il doit avoir reçu une posologie et un schéma stables pendant au moins 2 semaines avant le dépistage ; s'il reçoit des immunosuppresseurs ou des médicaments thérapeutiques ciblés à petites molécules, le sujet doit avoir reçu une posologie stable pendant au moins 2 semaines avant le dépistage.

Critères d'exclusion :

1. Diagnostic primaire d'une maladie auto-immune différente de la maladie étudiée, que l'investigateur estime pouvoir fausser l'évaluation de l'efficacité de la maladie étudiée.
2. Comorbidité avec d'autres maladies ou modifications pathologiques cliniquement significatives du système nerveux central (SNC) avant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter : accident vasculaire cérébral, anévrisme, épilepsie, convulsions/crises, aphasie, AVC, lésion cérébrale sévère, démence, maladie de Parkinson, maladie cérébelleuse, syndrome cérébral organique ou psychose.
3. Antécédents de transplantation de moelle osseuse ou de cellules souches allogéniques, ou de transplantation d'organe solide (par exemple, rein, poumon, cœur, foie), ou transplantation planifiée future de tels organes/cellules.
4. Pour les patients atteints de MG : Crise myasthénique non contrôlée dans les 2 semaines précédant le dépistage.
5. Pour les patients atteints de PIDC : PIDC purement sensorielle.
6. Présence d'une dysfonction cardiovasculaire cliniquement significative dans les 12 mois précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter : insuffisance cardiaque de classe III ou IV selon la New York Heart Association (NYHA), infarctus du myocarde, angor instable, arythmie auriculaire non contrôlée ou symptomatique, ou toute arythmie ventriculaire.
7. Présence de manifestations pulmonaires ou cardiaques significatives (par exemple, péricardite, épanchement pleural) au dépistage, que l'investigateur estime rendre le patient inapte à participer à cette étude.
8. Patients atteints d'asthme sévère ou de maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) ; les patients atteints d'asthme ou de MPOC léger ou modéré recevant un traitement stable sont éligibles à l'inclusion.
9. Antécédents de malignité dans les 5 ans précédant la signature du CIF, à l'exception du cancer de la peau non mélanome entièrement traité ou réséqué chirurgicalement ou du carcinome in situ (par exemple, cancer du col de l'utérus, cancer de la vessie, cancer du sein) sans maladie résiduelle.
10. Femmes enceintes ou allaitantes.
11. Antécédents d'infections récurrentes nécessitant une hospitalisation et des antibiotiques intraveineux (par exemple, 3 infections ou plus du même type au cours de l'année écoulée).
12. Infection active nécessitant un traitement systémique (par exemple, pneumonie infectieuse, tuberculose) dans les 2 semaines précédant la lymphodéplétion.
13. Positif pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) ; ou positif pour l'anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) avec détection positive de l'ADN du virus de l'hépatite B (VHB) dans le sang périphérique ; positif pour l'anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) avec ARN du VHC positif dans le sang périphérique ; positif pour l'anticorps du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ; positif pour l'anticorps de la syphilis.
14. Vaccination avec des vaccins vivants atténués dans les 4 semaines précédant la lymphodéplétion, ou vaccination planifiée avec des vaccins vivants atténués pendant l'étude.
15. Administration de corticostéroïdes à haute dose (prednisone ≥ 60 mg/jour ou dose équivalente) dans les 4 semaines précédant la lymphodéplétion, ou incapacité à réduire progressivement la prednisone à ≤ 20 mg/jour dans les 3 jours précédant la lymphodéplétion.
16. Incapacité à réduire progressivement ou à arrêter le traitement de fond avant la chimiothérapie de lymphodéplétion, comme décrit dans le Tableau 3.
17. Administration d'un traitement par échange plasmatique, immunoadsorption ou immunoglobulines intraveineuses (IVIG) dans les 4 semaines précédant le dépistage.
18. Antécédents d'allergie ou d'intolérance aux inhibiteurs de la calcineurine utilisés précédemment.
19. Administration d'une thérapie de remplacement rénal dans les 3 mois précédant le dépistage, ou besoin prévu de thérapie de remplacement rénal pendant l'étude.
20. Antécédents d'abus de drogues ou d'alcool dans l'année précédant le dépistage.
21. Antécédents ou preuves d'idéation suicidaire dans les 6 mois précédant le dépistage, ou tout comportement suicidaire au cours des 12 mois précédents, l'investigateur déterminant un risque de suicide significatif.
22. Utilisation d'autres médicaments expérimentaux dans les 4 semaines ou 5 demi-vies (selon la plus longue) précédant le dépistage.
23. Antécédents d'hypersensibilité ou de réactions mettant la vie en danger à l'un des composants ou formulations du médicament de l'étude ou du traitement de l'étude (y compris la chimiothérapie de lymphodéplétion). Pour des informations détaillées sur les composants du médicament de l'étude, veuillez vous référer à la Brochure de l'Investigateur (BI).
24. Toute autre condition jugée par l'investigateur comme pouvant affecter la participation à l'étude, présenter un risque pour la sécurité du patient ou potentiellement fausser l'interprétation des résultats de l'étude.