UCAR-T Dirigido a CD19/BCMA para Pacientes con Enfermedades Autoinmunes Neurológicas

Criterios Generales de Inclusión para Todos los Participantes:

1. Los pacientes aceptan participar voluntariamente en este ensayo y firman el formulario de consentimiento informado.
2. Edad ≥ 18 años y ≤ 70 años, independientemente del género.

3. Requisitos de función orgánica y pruebas de laboratorio:

   1. Función hepática: Alanina Aminotransferasa (ALT) y Aspartato Aminotransferasa (AST) ≤ 3 × Límite Superior de Normalidad (LSN); Bilirrubina Total (TBIL) ≤ 2 × LSN (excepto para pacientes con síndrome de Gilbert).
   2. Función renal: Creatinina sérica ≤ 1.5 × LSN O tasa de aclaramiento de creatinina ≥ 40 ml/min.
   3. Hemograma completo: Recuento de neutrófilos ≥ 1 × 10⁹/L; hemoglobina ≥ 60 g/L; recuento de plaquetas ≥ 20 × 10⁹/L; recuento de linfocitos > 0.3 × 10⁹/L.
   4. Función de coagulación: Índice Internacional Normalizado (INR) ≤ 1.5 × LSN O Tiempo de Protrombina (PT) ≤ 1.5 × LSN.
   5. Saturación de oxígeno (SpO₂) ≥ 92% en reposo respirando aire ambiente.
   6. La ecocardiografía muestra una Fracción de Eyección del Ventrículo Izquierdo (FEVI) ≥ 50%.
4. Para pacientes femeninas con potencial de embarazo en el cribado, el resultado de la prueba de embarazo en suero u orina es negativo.
5. Las mujeres con potencial de embarazo deben utilizar anticoncepción efectiva desde al menos 28 días antes de la aféresis hasta 12 meses después de la infusión de RD06-05. Los hombres con potencial reproductivo deben utilizar anticoncepción de barrera efectiva durante el mismo periodo y no deben donar semen o espermatozoides durante todo el estudio.

Criterios Específicos de Inclusión para Pacientes con EM:

1. Diagnosticados de Esclerosis Múltiple Remitente-Recurrente (EMRR), Esclerosis Múltiple Primaria Progresiva (EMPP) o Esclerosis Múltiple Secundaria Progresiva (EMSP) por un neurólogo con calificaciones de diagnóstico y tratamiento de acuerdo con los Criterios de McDonald Revisados de 2017, y deben proporcionarse los documentos de diagnóstico relevantes.
2. Puntuación en la Escala Expandida del Estado de Discapacidad (EDSS) entre 3.0 y 7.5 (incluyendo los valores límite).
3. Haber sido sometido a un examen de resonancia magnética cerebral que cumpla los Criterios de McDonald de 2017 dentro de los 12 meses previos al cribado (debe incluir secuencias T2/FLAIR y T1 potenciadas con gadolinio), mostrando multiplicidad espacial (≥ 2 regiones típicas de lesiones de EM) y/o multiplicidad temporal (nuevas lesiones T2 o potenciadas con gadolinio [Gd+]).

4. Examen previo de líquido cefalorraquídeo (LCR) o informe de examen de LCR durante el periodo de cribado que indique al menos una de las siguientes condiciones:

   1. Índice de IgG elevado
   2. Detección de una o más bandas oligoclonales de IgG (BOC)

5. Haber recibido terapia modificadora de la enfermedad (DMT) de alta eficacia durante al menos 6 meses, con la ocurrencia de cualquiera de las siguientes condiciones durante el periodo de tratamiento:

   1. Recaída clínicamente confirmada por un neurólogo (nuevo o recurrente déficit neurológico persistente que dura ≥ 24 horas, excluyendo otras causas como fiebre/infección)
   2. Progresión de la EDSS (definida como: un aumento de ≥ 1.0 punto si EDSS ≤ 5.5; o un aumento de ≥ 0.5 punto si EDSS > 5.5) Las DMT de alta eficacia incluyen pero no se limitan a: anticuerpos monoclonales anti-CD20 (p. ej., Ocrelizumab), terapias depletoras de linfocitos (p. ej., Alemtuzumab, Cladribina) y bloqueadores de la integrina α4 (p. ej., Natalizumab).
6. Los pacientes con EMRR deben cumplir uno de los siguientes criterios: al menos 1 recaída documentada dentro de 1 año antes del cribado, o al menos 2 recaídas documentadas dentro de 2 años antes del cribado, o resonancia magnética cerebral que indique lesiones activas potenciadas con gadolinio o nuevas lesiones T2 dentro de 1 año antes del cribado. Los pacientes con EMPP o EMSP deben tener evidencia documentada de progresión de la discapacidad dentro de 2 años antes del cribado. Todas las recaídas o actividad en resonancia magnética deben estar respaldadas por registros médicos (p. ej., registros de consulta externa/hospitalización, informes de resonancia magnética, formularios de evaluación EDSS).

Criterios Específicos de Inclusión para Pacientes con MG:

1. Cumplir los criterios de diagnóstico de miastenia gravis generalizada (gMG) de acuerdo con las guías de consenso internacionales de miastenia gravis (MG) (p. ej., las Guías de 2020 de la Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA]).
2. Clasificados como Clase Clínica MGFA II, III o IV (según el sistema de Clasificación Clínica MGFA para miastenia gravis).
3. Las pruebas serológicas en el cribado muestran positividad para anticuerpos del receptor de acetilcolina (AChR-Ab), anticuerpos de la tirosina quinasa específica del músculo (MuSK-Ab) o anticuerpos de la proteína 4 relacionada con el receptor de lipoproteínas de baja densidad (LRP4-Ab); o hay un historial documentado de positividad para AChR-Ab, MuSK-Ab o LRP4-Ab en registros médicos anteriores.
4. Puntuación de ≥ 6 puntos en la Escala de Actividades de la Vida Diaria de Miastenia Gravis (MG-ADL), con la puntuación relacionada con síntomas oculares representando menos del 50% de la puntuación total.
5. Puntuación de ≥ 8 puntos en la Puntuación Cuantitativa de Miastenia Gravis (QMG), con ≥ 4 ítems cada uno con al menos 2 puntos.

6. Haber recibido al menos uno de los siguientes tratamientos antes del cribado, con documentación médica relevante proporcionada:

   1. Inmunosupresores (incluyendo pero no limitados a azatioprina, micofenolato mofetilo, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamida, etc.)
   2. Agentes biológicos (incluyendo pero no limitados a inhibidores del complemento C5, bloqueadores de FcRn, etc.).

7. Según el criterio del investigador, el sujeto ha recibido el tratamiento actual estable para MG durante al menos 3 meses y ha experimentado cualquiera de los siguientes:

   1. Un aumento de ≥ 2 puntos en la puntuación total de MG-ADL, con un aumento de ≥ 1 punto en ítems no oculares;
   2. Un aumento de ≥ 3 puntos en la puntuación total de QMG, o un aumento de ≥ 1 punto en cada uno de ≥ 2 ítems musculares no oculares;
   3. Necesidad de aumentar la dosis de medicación, hospitalización o intervención de emergencia debido a exacerbación de MG.

Definición de "tratamiento estable":

i). Si el sujeto está tomando inhibidores de la acetilcolinesterasa, debe haber recibido tratamiento con una dosis y régimen estables durante al menos 2 semanas antes del cribado; ii). Si el sujeto está usando glucocorticoides, debe haber recibido tratamiento con una dosis y régimen estables durante al menos 2 semanas antes del cribado; iii). Si el sujeto está recibiendo biológicos, inhibidores del complemento o bloqueadores de FcRn, debe haber recibido tratamiento con una dosis estable durante al menos 4 semanas antes del cribado; iv). Si el sujeto está recibiendo otros inmunosupresores o agentes terapéuticos dirigidos de molécula pequeña, debe haber recibido tratamiento con una dosis estable durante al menos 2 semanas antes del cribado; v). Si los glucocorticoides y/o inmunosupresores se suspendieron antes del cribado debido a intolerancia o falta de eficacia, la suspensión debe haber ocurrido al menos 4 semanas antes del cribado.

Criterios Específicos de Inclusión para Pacientes con PCDI:

1. Diagnosticados de polirradiculoneuropatía desmielinizante inflamatoria crónica (PCDI) progresiva o recidivante o que cumplan los criterios para PCDI posible de acuerdo con las Guías de 2021 de la Academia Europea de Neurología (EAN)/Sociedad de Nervios Periféricos (PNS), con evidencia de apoyo que incluya al menos lo siguiente: hallazgos electrofisiológicos (velocidad de conducción nerviosa ralentizada en ≥ 2 nervios + bloqueo de conducción/dispersión temporal), nivel elevado de proteína en líquido cefalorraquídeo (LCR) (> 45 mg/dL), engrosamiento de las raíces nerviosas en resonancia magnética, o resultados de biopsia nerviosa (si es aplicable).
2. Puntuación del Estado de Actividad de la Enfermedad PCDI (CDAS) ≥ 2 en el cribado.
3. Puntuación de Causa y Tratamiento de Neuropatía Inflamatoria (INCAT) ≥ 2 en el cribado: Para pacientes con puntuación INCAT de 2, la puntuación debe provenir completamente de la función de las extremidades inferiores; para pacientes con puntuación INCAT ≥ 3, no hay requisito sobre si la puntuación proviene de extremidades superiores o inferiores.

4. Haber recibido cualquiera de los siguientes tratamientos durante al menos 3 meses, con la puntuación INCAT que mejora en < 2 puntos en comparación con la línea base, o la interrupción del tratamiento debido a reacciones adversas:

   1. Inmunoglobulina intravenosa (IVIG): ≥ 2 g/kg por curso, con al menos 2 cursos completados;
   2. Prednisona oral: ≥ 0.5 mg/kg por día durante 3 meses;
   3. Intercambio plasmático: ≥ 5 sesiones por curso, con al menos 1 curso completado;
   4. Bloqueadores de FcRn (p. ej., Efgartigimod): ≥ 1 ciclo de tratamiento completo completado.
5. Si recibe tratamiento con glucocorticoides, el sujeto debe haber recibido dosis y régimen estables durante al menos 2 semanas antes del cribado; si recibe inmunosupresores o fármacos terapéuticos dirigidos de molécula pequeña, el sujeto debe haber recibido dosis estable durante al menos 2 semanas antes del cribado.

Criterios de Exclusión:

1. Diagnóstico primario de una enfermedad autoinmune diferente de la enfermedad del estudio, que el investigador considere que puede confundir la evaluación de eficacia de la enfermedad del estudio.
2. Comorbilidad con otras enfermedades o cambios patológicos clínicamente significativos del sistema nervioso central (SNC) antes del cribado, incluyendo pero no limitados a: accidente cerebrovascular, aneurisma, epilepsia, convulsiones/crisis, afasia, ictus, lesión cerebral grave, demencia, enfermedad de Parkinson, enfermedad cerebelosa, síndrome cerebral orgánico o psicosis.
3. Historial de trasplante alogénico de médula ósea o células madre, o trasplante de órgano sólido (p. ej., riñón, pulmón, corazón, hígado), o trasplante planificado futuro de dichos órganos/células.
4. Para pacientes con MG: Crisis miasténica no controlada dentro de 2 semanas antes del cribado.
5. Para pacientes con PCDI: PCDI puramente sensorial.
6. Presencia de disfunción cardiovascular clínicamente significativa dentro de 12 meses antes del cribado, incluyendo pero no limitada a: insuficiencia cardíaca Clase III o IV de la Asociación de Cardiología de Nueva York (NYHA), infarto de miocardio, angina inestable, arritmia auricular no controlada o sintomática, o cualquier arritmia ventricular.
7. Presencia de manifestaciones pulmonares o cardíacas significativas (p. ej., pericarditis, derrame pleural) en el cribado, que el investigador evalúe que hacen al paciente no apto para participar en este estudio.
8. Pacientes con asma grave o enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC); pacientes con asma o EPOC leve o moderada que reciben tratamiento estable son elegibles para inscripción.
9. Historial de malignidad dentro de 5 años antes de firmar el CIF, excepto cáncer de piel no melanoma totalmente tratado o resecado quirúrgicamente o carcinoma in situ (p. ej., cáncer cervical, cáncer de vejiga, cáncer de mama) sin enfermedad residual.
10. Mujeres embarazadas o en período de lactancia.
11. Historial de infecciones recurrentes que requieren hospitalización y antibióticos intravenosos (p. ej., 3 o más infecciones del mismo tipo en el último año).
12. Infección activa que requiere tratamiento sistémico (p. ej., neumonía infecciosa, tuberculosis) dentro de 2 semanas antes de la linfodepleción.
13. Positivo para antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg); o positivo para anticuerpo del núcleo de hepatitis B (HBcAb) con detección positiva de ADN del virus de la hepatitis B (VHB) en sangre periférica; positivo para anticuerpo del virus de la hepatitis C (VHC) con ARN del VHC positivo en sangre periférica; positivo para anticuerpo del virus de la inmunodeficiencia humana (VIH); positivo para anticuerpo de sífilis.
14. Vacunación con vacunas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes de la linfodepleción, o vacunación planificada con vacunas vivas atenuadas durante el estudio.
15. Recepción de corticosteroides en dosis altas (prednisona ≥ 60 mg/día o dosis equivalente) dentro de 4 semanas antes de la linfodepleción, o incapacidad para reducir gradualmente la prednisona a ≤ 20 mg/día dentro de 3 días antes de la linfodepleción.
16. Incapacidad para reducir gradualmente o suspender el tratamiento de fondo antes de la quimioterapia de linfodepleción, como se describe en la Tabla 3.
17. Recepción de tratamiento con intercambio plasmático, inmunoadsorción o inmunoglobulina intravenosa (IVIG) dentro de 4 semanas antes del cribado.
18. Un historial de alergia o intolerancia a inhibidores de la calcineurina utilizados previamente.
19. Recepción de terapia de reemplazo renal dentro de 3 meses antes del cribado, o necesidad esperada de terapia de reemplazo renal durante el estudio.
20. Historial de abuso de drogas o alcohol dentro de 1 año antes del cribado.
21. Historial o evidencia de ideación suicida dentro de 6 meses antes del cribado, o cualquier comportamiento suicida dentro de los 12 meses anteriores, con el investigador determinando un riesgo de suicidio significativo.
22. Uso de otros fármacos en investigación dentro de 4 semanas o 5 vidas medias (lo que sea más largo) antes del cribado.
23. Un historial de hipersensibilidad o reacciones potencialmente mortales a cualquier componente o formulación del fármaco del estudio o tratamiento del estudio (incluyendo quimioterapia de linfodepleción). Para información detallada sobre los componentes del fármaco del estudio, consulte el Folleto del Investigador (IB).
24. Cualquier otra condición considerada por el investigador que pueda afectar potencialmente la participación en el estudio, plantear un riesgo de seguridad para el paciente o potencialmente confundir la interpretación de los resultados del estudio.