CD19/BCMA-Targeted UCAR-T a Neurológiai Autoimmun Betegségekben Szenvedő Betegek Számára

Általános bevonási kritériumok minden résztvevő számára:

1. A betegek önkéntesen vállalják a vizsgálatban való részvételt és aláírják a tájékoztatott beleegyezési nyilatkozatot.
2. Életkor ≥ 18 év és ≤ 70 év, nemtől függetlenül.

3. Szervfunkció és laboratóriumi vizsgálati követelmények:

   1. Májfunkció: Alanin-aminotranszferáz (ALT) és Aszpartát-aminotranszferáz (AST) ≤ 3 × Normál felső határérték (ULN); Teljes bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (kivéve Gilbert-szindrómás betegek).
   2. Vesefunkció: Szerum kreatinin ≤ 1,5 × ULN VAGY kreatinin clearance ≥ 40 ml/perc.
   3. Teljes vérkép: Neutrofil szám ≥ 1 × 10⁹/L; hemoglobin ≥ 60 g/L; trombocita szám ≥ 20 × 10⁹/L; limfocita szám > 0,3 × 10⁹/L.
   4. Véralvadási funkció: Nemzetközi Normalizált Arány (INR) ≤ 1,5 × ULN VAGY Protrombin idő (PT) ≤ 1,5 × ULN.
   5. Oxigén telítettség (SpO₂) ≥ 92% nyugalomban, szobalevegőn lélegezve.
   6. Echocardiográfián a bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) ≥ 50%.
4. Szűréskor a gyermekvállalásra képes női betegeknél a szerum vagy vizelet terhességi teszt eredménye negatív.
5. A gyermekvállalásra képes nőknek hatékony fogamzásgátlást kell alkalmazniuk legalább 28 nappal az aferézis előtt egészen az RD06-05 infúzió utáni 12 hónapig. A reprodukciós potenciállal rendelkező férfiaknak ugyanezen időszak alatt hatékony gátló fogamzásgátlást kell alkalmazniuk, és nem adhatnak semen vagy spermiumot a vizsgálat során.

Specifikus bevonási kritériumok MS betegek számára:

1. A neurológus a 2017-es McDonald-kritériumok revíziója szerinti diagnosztikai és kezelési képzettséggel visszatérő-remittáló sclerosis multiplex (RRMS), primer progresszív sclerosis multiplex (PPMS) vagy szekunder progresszív sclerosis multiplex (SPMS) diagnózist állít, és a releváns diagnosztikai dokumentumokat be kell nyújtani.
2. Kiterjesztett fogyatékossági státusz skála (EDSS) pontszám 3,0 és 7,5 között (a határértékeket is beleértve).
3. Agyi MRI vizsgálatot végeztek a szűrés előtti 12 hónapon belül, amely megfelel a 2017-es McDonald-kritériumoknak (T2/FLAIR és gadolinium-fokozott T1 szekvenciákat tartalmaznia kell), térbeli multiplicitást (≥ 2 tipikus MS leziós régió) és/vagy időbeli multiplicitást (új T2 vagy gadolinium-fokozott [Gd+] leziók) mutatva.

4. Korábbi cerebrospinalis folyadék (CSF) vizsgálat vagy szűrési időszak alatti CSF vizsgálati jelentés, amely legalább egyet mutat a következő feltételek közül:

   1. Emelkedett IgG index
   2. Egy vagy több IgG oligoklonális sáv (OCB) kimutatása

5. Legalább 6 hónapig magas hatékonyságú betegségmódosító terápiát (DMT) kapott, és a kezelés alatt a következő feltételek bármelyike bekövetkezett:

   1. Neurológus által klinikailag igazolt relapszus (új vagy visszatérő tartós neurológiai deficit ≥ 24 órán át, kizárva más okokat, mint láz/fertőzés)
   2. EDSS progresszió (definíció: ≥ 1,0 pont növekedés, ha EDSS ≤ 5,5; vagy ≥ 0,5 pont növekedés, ha EDSS > 5,5) Magas hatékonyságú DMT-k közé tartoznak, de nem korlátozódnak: anti-CD20 monoklonális antitestek (pl. Ocrelizumab), limfocita-depletáló terápiák (pl. Alemtuzumab, Cladribine) és α4 integrin blokkolók (pl. Natalizumab).
6. RRMS betegeknek teljesíteniük kell az alábbi kritériumok egyikét: legalább 1 dokumentált relapszus a szűrés előtti 1 évben, vagy legalább 2 dokumentált relapszus a szűrés előtti 2 évben, vagy agyi MRI, amely aktív gadolinium-fokozott leziókat vagy új T2 leziókat mutat a szűrés előtti 1 évben. PPMS vagy SPMS betegeknek dokumentált fogyatékosság progresszióval kell rendelkezniük a szűrés előtti 2 évben. Minden relapszust vagy MRI aktivitást orvosi dokumentumokkal kell alátámasztani (pl. ambuláns/kórházi feljegyzések, MRI jelentések, EDSS értékelési lapok).

Specifikus bevonási kritériumok MG betegek számára:

1. Megfelelnek az általánosizált myasthenia gravis (gMG) diagnosztikai kritériumainak a nemzetközi myasthenia gravis (MG) konszenzus irányelvek szerint (pl. a 2020-as Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA] Irányelvek).
2. MGFA klinikai II., III. vagy IV. osztályba sorolható (a myasthenia gravis MGFA klinikai osztályozási rendszere szerint).
3. A szűrés során végzett szerológiai teszt pozitív acetilkolin receptor antitestekre (AChR-Ab), izomspecifikus tirozin-kináz antitestekre (MuSK-Ab) vagy alacsony sűrűségű lipoprotein receptor-kapcsolódó 4 antitestekre (LRP4-Ab); vagy dokumentált előzmény pozitív AChR-Ab, MuSK-Ab vagy LRP4-Ab eredményről korábbi orvosi dokumentumokban.
4. ≥ 6 pont a Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) Skálán, a szemre vonatkozó tünetek pontszáma a teljes pontszám kevesebb mint 50%-át teszi ki.
5. ≥ 8 pont a Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) Pontszámon, ≥ 4 tételez mindegyik legalább 2 pontot ér.

6. Legalább egyet kapott a következő kezelések közül a szűrés előtt, releváns orvosi dokumentációval:

   1. Immunszuppresszánsok (beleértve, de nem korlátozva az azatioprint, miko fenolát mofetilt, metotrexátot, ciklosporint, takrolimuszt, ciklofoszfamidot stb.)
   2. Biológiai agensek (beleértve, de nem korlátozva a komplement C5 gátlókat, FcRn blokkolókat stb.).

7. A vizsgálatvezető megítélése szerint a résztvevő legalább 3 hónapja stabil aktuális MG kezelést kapott, és a következők bármelyike bekövetkezett:

   1. ≥ 2 pont növekedés a teljes MG-ADL pontszámban, ≥ 1 pont növekedés a nem szemre vonatkozó tételekben;
   2. ≥ 3 pont növekedés a teljes QMG pontszámban, vagy ≥ 1 pont növekedés ≥ 2 nem szemre vonatkozó izomtétel mindegyikében;
   3. Gyógyszer dózis növelésére, kórházi kezelésre vagy sürgősségi beavatkozásra van szükség MG rosszabbodása miatt.

„Stabil kezelés” definíciója:

i). Ha a résztvevő acetilkolin-észteráz gátlót szed, legalább 2 hete stabil dózisban és rendszerben kapta a kezelést a szűrés előtt; ii). Ha a résztvevő glükokortikoidot használ, legalább 2 hete stabil dózisban és rendszerben kapta a kezelést a szűrés előtt; iii). Ha a résztvevő biológiai szert, komplement gátlót vagy FcRn blokkolót kap, legalább 4 hete stabil dózisban kapta a kezelést a szűrés előtt; iv). Ha a résztvevő más immun szuppresszánst vagy kis molekulatömegű célzott terápiás agenst kap, legalább 2 hete stabil dózisban kapta a kezelést a szűrés előtt; v). Ha a glükokortikoidot és/vagy immun szuppresszánst a szűrés előtt intolerancia vagy hatástalanság miatt abbahagyták, a megszüntetés legalább 4 héttel a szűrés előtt történt.

Specifikus bevonási kritériumok CIDP betegek számára:

1. Progresszív vagy relabáló krónikus gyulladásos demielinizáló polyradiculoneuropathia (CIDP) diagnózisa, vagy megfelel a lehetséges CIDP kritériumainak a 2021-es European Academy of Neurology (EAN)/Peripheral Nerve Society (PNS) Irányelvek szerint, a bizonyítékok közé tartozik legalább a következő: elektrofiziológiai leletek (lelassult idegvezetési sebesség ≥ 2 idegben + vezetési blokk/időbeli diszperzió), emelkedett cerebrospinalis folyadék (CSF) fehérjeszint (> 45 mg/dL), ideggyök vastagodás MRI-n, vagy idegbiopszia eredményei (ha alkalmazható).
2. CIDP betegségaktivitási státusz (CDAS) pontszám ≥ 2 szűréskor.
3. Inflammatorikus Neuropathia Ok és Kezelés (INCAT) pontszám ≥ 2 szűréskor: INCAT pontszám 2 esetén a pontszám teljesen az alsó végtag funkcióból származhat; INCAT pontszám ≥ 3 esetén nincs követelmény, hogy a pontszám felső vagy alsó végtagból származzon.

4. Legalább 3 hónapig kapott a következő kezelések bármelyikét, és az INCAT pontszám < 2 ponttal javult az alapvonalhoz képest, vagy a kezelést mellékhatások miatt megszüntették:

   1. Intravénás immunglobulin (IVIG): ≥ 2 g/kg per kurzus, legalább 2 kurzus befejezve;
   2. Oralis prednizolon: ≥ 0,5 mg/kg naponta 3 hónapon át;
   3. Plazma csere: ≥ 5 alkalom per kurzus, legalább 1 kurzus befejezve;
   4. FcRn blokkolók (pl. Efgartigimod): ≥ 1 teljes kezelési ciklus befejezve.
5. Ha glükokortikoid kezelést kap, a résztvevőnek legalább 2 hete stabil dózisban és rendszerben kell kapnia a kezelést a szűrés előtt; ha immun szuppresszánst vagy kis molekulatömegű célzott terápiás gyógyszert kap, a résztvevőnek legalább 2 hete stabil dózisban kell kapnia a kezelést a szűrés előtt.

Kizárási kritériumok:

1. Primér diagnózis a vizsgálati betegségtől eltérő autoimmun betegség, amely a vizsgálatvezető szerint összezavarhatja a vizsgálati betegség hatékonysági értékelését.
2. Egyéb klinikailag jelentős központi idegrendszeri (CNS) betegséggel vagy patológiás változással társul a szűrés előtt, beleértve, de nem korlátozva: cerebrovascularis esemény, aneurizma, epilepszia, görcs/rángás, afázia, stroke, súlyos agysérülés, demencia, Parkinson-kór, kisagyi betegség, organikus agy szindróma vagy pszichózis.
3. Allogén csontvelő- vagy őssejt-transzplantáció, vagy szervátültetés (pl. vese, tüdő, szív, máj) előzménye, vagy ilyen szervek/sejtek jövőbeli átültetésének terve.
4. MG betegek számára: Nem kontrollált myastheniás krízis a szűrés előtti 2 héten belül.
5. CIDP betegek számára: Tiszta érzékelő CIDP.
6. Klinikailag jelentős cardiovascularis diszfunkció jelenléte a szűrés előtti 12 hónapban, beleértve, de nem korlátozva: New York-i Szív Szövetség (NYHA) III. vagy IV. osztályú szívelégtelenség, myocardialis infarctus, instabil angina pectoris, kontrollálatlan vagy tünetes pitvari aritmia, vagy bármely kamrai aritmia.
7. Jelentős tüdői vagy szívi megnyilvánulások (pl. pericarditis, pleurális folyadék) jelenléte szűréskor, amelyeket a vizsgálatvezető úgy értékel, hogy a beteg nem alkalmas a vizsgálatban való részvételre.
8. Súlyos asztma vagy krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD) betegek; enyhe vagy közepes asztmás vagy COPD betegek stabil kezelés mellett jogosultak a bevonásra.
9. Malignitás előzménye az ICF aláírását megelőző 5 évben, kivéve teljesen kezelt vagy sebészi eltávolítású nem melanoma bőrrák vagy carcinoma in situ (pl. méhnyakrák, hólyagrák, mellrák) maradék betegség nélkül.
10. Terhes vagy szoptató nők.
11. Ismétlődő fertőzések előzménye, amelyek kórházi kezelést és intravénás antibiotikumot igényeltek (pl. 3 vagy több azonos típusú fertőzés az elmúlt évben).
12. Aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel (pl. fertőző tüdőgyulladás, tuberkulózis) a limfodepletálás előtti 2 héten belül.
13. Pozitív hepatitis B felszín antigén (HBsAg); vagy pozitív hepatitis B mag antitest (HBcAb) pozitív hepatitis B vírus (HBV) DNS észleléssel perifériás vérben; pozitív hepatitis C vírus (HCV) antitest pozitív HCV RNS-sel perifériás vérben; pozitív humán immunhiány vírus (HIV) antitest; pozitív szifilisz antitest.
14. Élő, gyengített vakcinák oltása a limfodepletálás előtti 4 héten belül, vagy tervezett élő, gyengített vakcinák oltása a vizsgálat során.
15. Magas dózisú kortikoszteroidok (prednizolon ≥ 60 mg/nap vagy ekvivalens dózis) szedése a limfodepletálás előtti 4 héten belül, vagy képtelenség a prednizolon fokozatos csökkentésére ≤ 20 mg/nap-ra a limfodepletálás előtti 3 napon belül.
16. Képtelenség a háttérkezelés fokozatos csökkentésére vagy megszüntetésére a limfodepletáló kemoterápia előtt, ahogyan azt a 3. táblázat leírja.
17. Plazma csere, immunadszorpció vagy intravénás immunglobulin (IVIG) kezelés a szűrés előtti 4 héten belül.
18. Allergia vagy intolerancia előzménye korábban használt kalcineurin gátlókra.
19. Vese pótló terápia a szűrés előtti 3 hónapban, vagy várható szükségesség ilyen terápiára a vizsgálat során.
20. Drog- vagy alkoholfüggőség előzménye a szűrés előtti 1 évben.
21. Öngyilkossági gondolatok előzménye vagy jelei a szűrés előtti 6 hónapban, vagy bármilyen öngyilkossági viselkedés az előző 12 hónapban, a vizsgálatvezető szerint jelentős öngyilkossági kockázattal.
22. Egyéb vizsgálati gyógyszerek használata a szűrés előtti 4 héten vagy 5 felezési időn belül (attól függően, melyik a hosszabb).
23. Allergia vagy életveszélyes reakció előzménye a vizsgálati szer vagy vizsgálati kezelés (beleértve a limfodepletáló kemoterápiát) bármely összetevőjére vagy formulációjára. A vizsgálati szer összetevőiről részletes információkért kérjük, olvassa el a Vizsgálatvezetői Könyv (IB) tartalmát.
24. Bármely más állapot, amelyet a vizsgálatvezető úgy ítél meg, hogy potenciálisan befolyásolhatja a vizsgálatban való részvételt, biztonsági kockázatot jelenthet a betegre, vagy összezavarhatja a vizsgálati eredmények értelmezését.