UCAR-T direcionado a CD19/BCMA para Pacientes com Doenças Autoimunes Neurológicas

Critérios Gerais de Inclusão para Todos os Participantes:

1. Os doentes concordam voluntariamente em participar neste ensaio e assinam o formulário de consentimento informado.
2. Idade ≥ 18 anos e ≤ 70 anos, independentemente do género.

3. Requisitos de função orgânica e testes laboratoriais:

   1. Função hepática: Alanina Aminotransferase (ALT) e Aspartato Aminotransferase (AST) ≤ 3 × Limite Superior do Normal (LSN); Bilirrubina Total (BT) ≤ 2 × LSN (exceto para doentes com síndrome de Gilbert).
   2. Função renal: Creatinina sérica ≤ 1,5 × LSN OU taxa de depuração de creatinina ≥ 40 ml/min.
   3. Hemograma completo: Contagem de neutrófilos ≥ 1 × 10⁹/L; hemoglobina ≥ 60 g/L; contagem de plaquetas ≥ 20 × 10⁹/L; contagem de linfócitos > 0,3 × 10⁹/L.
   4. Função de coagulação: Razão Normalizada Internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN OU Tempo de Protrombina (TP) ≤ 1,5 × LSN.
   5. Saturação de oxigénio (SpO₂) ≥ 92% em repouso enquanto respira ar ambiente.
   6. A ecocardiografia mostra Fração de Ejeção do Ventrículo Esquerdo (FEVE) ≥ 50%.
4. Para doentes do sexo feminino com potencial de engravidar no momento do rastreio, o resultado do teste de gravidez sérico ou urinário é negativo.
5. A mulher com potencial de engravidar deve usar contraceção eficaz desde pelo menos 28 dias antes da aférese até 12 meses após a infusão de RD06-05. O homem com potencial reprodutivo deve usar contraceção de barreira eficaz durante o mesmo período e não deve doar sémen ou espermatozoides durante todo o estudo.

Critérios Específicos de Inclusão para Doentes com EM:

1. Diagnosticado como Esclerose Múltipla Remitente-Recorrente (EMRR), Esclerose Múltipla Primária Progressiva (EMPP) ou Esclerose Múltipla Secundária Progressiva (EMSP) por um neurologista com qualificações de diagnóstico e tratamento de acordo com os Critérios de McDonald Revistos de 2017, e devem ser fornecidos documentos de diagnóstico relevantes.
2. Pontuação na Escala Expandida do Estado de Incapacidade (EDSS) entre 3,0 e 7,5 (incluindo os valores de corte).
3. Ter realizado um exame de ressonância magnética cerebral que cumpra os Critérios de McDonald de 2017 dentro dos 12 meses anteriores ao rastreio (deve incluir sequências T2/FLAIR e T1 com contraste de gadolínio), mostrando multiplicidade espacial (≥ 2 regiões típicas de lesões de EM) e/ou multiplicidade temporal (novas lesões T2 ou com realce de gadolínio [Gd+]).

4. Exame prévio do líquido cefalorraquidiano (LCR) ou relatório de exame do LCR durante o período de rastreio indicando pelo menos uma das seguintes condições:

   1. Índice de IgG elevado
   2. Deteção de uma ou mais bandas oligoclonais de IgG (BOC)

5. Ter recebido terapia modificadora da doença (TMD) de alta eficácia durante pelo menos 6 meses, com a ocorrência de qualquer uma das seguintes condições durante o período de tratamento:

   1. Recaída clinicamente confirmada por um neurologista (défice neurológico persistente novo ou recorrente com duração ≥ 24 horas, excluindo outras causas como febre/infeção)
   2. Progressão da EDSS (definida como: um aumento de ≥ 1,0 ponto se EDSS ≤ 5,5; ou um aumento de ≥ 0,5 ponto se EDSS > 5,5) As TMDs de alta eficácia incluem, mas não se limitam a: anticorpos monoclonais anti-CD20 (por exemplo, Ocrelizumab), terapias deplecionadoras de linfócitos (por exemplo, Alemtuzumab, Cladribina), e bloqueadores da integrina α4 (por exemplo, Natalizumab).
6. Os doentes com EMRR devem cumprir um dos seguintes critérios: pelo menos 1 recaída documentada dentro de 1 ano antes do rastreio, ou pelo menos 2 recaídas documentadas dentro de 2 anos antes do rastreio, ou ressonância magnética cerebral indicando lesões ativas com realce de gadolínio ou novas lesões T2 dentro de 1 ano antes do rastreio. Os doentes com EMPP ou EMSP devem ter evidência documentada de progressão da incapacidade dentro de 2 anos antes do rastreio. Todas as recaídas ou atividade na ressonância magnética devem ser suportadas por registos médicos (por exemplo, registos de consultas/internamentos, relatórios de ressonância magnética, formulários de avaliação da EDSS).

Critérios Específicos de Inclusão para Doentes com MG:

1. Cumprir os critérios de diagnóstico para miastenia gravis generalizada (gMG) de acordo com as diretrizes de consenso internacional para miastenia gravis (MG) (por exemplo, as Diretrizes de 2020 da Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA]).
2. Classificados como Classe Clínica MGFA II, III ou IV (de acordo com o sistema de Classificação Clínica MGFA para miastenia gravis).
3. Testes serológicos no rastreio mostram positividade para anticorpos do recetor de acetilcolina (AChR-Ab), anticorpos da tirosina quinase específica do músculo (MuSK-Ab) ou anticorpos da proteína 4 relacionada com o recetor de lipoproteínas de baixa densidade (LRP4-Ab); ou existe um historial documentado de positividade para AChR-Ab, MuSK-Ab ou LRP4-Ab em registos médicos anteriores.
4. Pontuação de ≥ 6 pontos na Escala de Atividades de Vida Diária da Miastenia Gravis (MG-ADL), com a pontuação relacionada com sintomas oculares a representar menos de 50% da pontuação total.
5. Pontuação de ≥ 8 pontos na Pontuação Quantitativa da Miastenia Gravis (QMG), com ≥ 4 itens cada um com pelo menos 2 pontos.

6. Ter recebido pelo menos um dos seguintes tratamentos antes do rastreio, com documentação médica relevante fornecida:

   1. Imunossupressores (incluindo, mas não se limitando a, azatioprina, micofenolato mofetil, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamida, etc.)
   2. Agentes biológicos (incluindo, mas não se limitando a, inibidores do complemento C5, bloqueadores do FcRn, etc.).

7. Na avaliação do investigador, o sujeito recebeu tratamento atual estável para MG durante pelo menos 3 meses e experienciou qualquer um dos seguintes:

   1. Um aumento de ≥ 2 pontos na pontuação total da MG-ADL, com um aumento de ≥ 1 ponto em itens não oculares;
   2. Um aumento de ≥ 3 pontos na pontuação total da QMG, ou um aumento de ≥ 1 ponto em cada um de ≥ 2 itens musculares não oculares;
   3. Necessidade de aumento da dose de medicação, hospitalização ou intervenção de emergência devido a exacerbação da MG.

Definição de "tratamento estável":

i). Se o sujeito estiver a tomar inibidores da acetilcolinesterase, deve ter recebido tratamento com uma dose e regime estáveis durante pelo menos 2 semanas antes do rastreio; ii). Se o sujeito estiver a usar glucocorticoides, deve ter recebido tratamento com uma dose e regime estáveis durante pelo menos 2 semanas antes do rastreio; iii). Se o sujeito estiver a receber biológicos, inibidores do complemento ou bloqueadores do FcRn, deve ter recebido tratamento com uma dose estável durante pelo menos 4 semanas antes do rastreio; iv). Se o sujeito estiver a receber outros imunossupressores ou agentes terapêuticos direcionados de moléculas pequenas, deve ter recebido tratamento com uma dose estável durante pelo menos 2 semanas antes do rastreio; v). Se os glucocorticoides e/ou imunossupressores foram descontinuados antes do rastreio devido a intolerância ou falta de eficácia, a descontinuação deve ter ocorrido pelo menos 4 semanas antes do rastreio.

Critérios Específicos de Inclusão para Doentes com PIRDC:

1. Diagnosticado como polirradiculoneuropatia desmielinizante inflamatória crónica (PIRDC) progressiva ou recorrente ou cumprindo os critérios para PIRDC possível de acordo com as Diretrizes de 2021 da Academia Europeia de Neurologia (EAN)/Sociedade de Nervos Periféricos (PNS), com evidência de suporte incluindo pelo menos o seguinte: achados eletrofisiológicos (velocidade de condução nervosa diminuída em ≥ 2 nervos + bloqueio de condução/dispersão temporal), nível de proteína do líquido cefalorraquidiano (LCR) elevado (> 45 mg/dL), espessamento das raízes nervosas na ressonância magnética, ou resultados de biópsia nervosa (se aplicável).
2. Pontuação do Estado de Atividade da Doença na PIRDC (CDAS) ≥ 2 no rastreio.
3. Pontuação da Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) ≥ 2 no rastreio: Para doentes com uma pontuação INCAT de 2, a pontuação deve ser inteiramente da função dos membros inferiores; para doentes com uma pontuação INCAT ≥ 3, não há requisito sobre se a pontuação vem dos membros superiores ou inferiores.

4. Ter recebido qualquer um dos seguintes tratamentos durante pelo menos 3 meses, com a pontuação INCAT a melhorar < 2 pontos em comparação com a linha de base, ou a descontinuação do tratamento devido a reações adversas:

   1. Imunoglobulina intravenosa (IVIG): ≥ 2 g/kg por ciclo, com pelo menos 2 ciclos completados;
   2. Prednisona oral: ≥ 0,5 mg/kg por dia durante 3 meses;
   3. Troca de plasma: ≥ 5 sessões por ciclo, com pelo menos 1 ciclo completado;
   4. Bloqueadores do FcRn (por exemplo, Efgartigimod): ≥ 1 ciclo completo de tratamento completado.
5. Se estiver a receber tratamento com glucocorticoides, o sujeito deve ter recebido dose e regime estáveis durante pelo menos 2 semanas antes do rastreio; se estiver a receber imunossupressores ou fármacos terapêuticos direcionados de moléculas pequenas, o sujeito deve ter recebido dose estável durante pelo menos 2 semanas antes do rastreio.

Critérios de Exclusão:

1. Diagnóstico primário de uma doença autoimune diferente da doença do estudo, que o investigador acredita que possa confundir a avaliação da eficácia da doença do estudo.
2. Comorbilidade com outras doenças ou alterações patológicas clinicamente significativas do sistema nervoso central (SNC) antes do rastreio, incluindo, mas não se limitando a: acidente vascular cerebral, aneurisma, epilepsia, convulsões/crises convulsivas, afasia, AVC, lesão cerebral grave, demência, doença de Parkinson, doença cerebelar, síndrome orgânica cerebral ou psicose.
3. Historial de transplante alogénico de medula óssea ou células estaminais, ou transplante de órgãos sólidos (por exemplo, rim, pulmão, coração, fígado), ou planeamento futuro de transplante de tais órgãos/células.
4. Para doentes com MG: Crise miasténica não controlada dentro de 2 semanas antes do rastreio.
5. Para doentes com PIRDC: PIRDC puramente sensorial.
6. Presença de disfunção cardiovascular clinicamente significativa dentro de 12 meses antes do rastreio, incluindo, mas não se limitando a: insuficiência cardíaca Classe III ou IV da New York Heart Association (NYHA), enfarte do miocárdio, angina de peito instável, arritmia atrial não controlada ou sintomática, ou qualquer arritmia ventricular.
7. Presença de manifestações pulmonares ou cardíacas significativas (por exemplo, pericardite, derrame pleural) no rastreio, que o investigador avalia como tornando o doente inadequado para participar neste estudo.
8. Doentes com asma grave ou doença pulmonar obstrutiva crónica (DPOC); doentes com asma ou DPOC ligeira ou moderada a receber tratamento estável são elegíveis para inscrição.
9. Historial de malignidade dentro de 5 anos antes da assinatura do CIF, exceto para cancro de pele não melanoma totalmente tratado ou ressecado cirurgicamente ou carcinoma in situ (por exemplo, cancro do colo do útero, cancro da bexiga, cancro da mama) sem doença residual.
10. Mulheres grávidas ou a amamentar.
11. Historial de infeções recorrentes que requerem hospitalização e antibióticos intravenosos (por exemplo, 3 ou mais infeções do mesmo tipo no último ano).
12. Infeção ativa que requer tratamento sistémico (por exemplo, pneumonia infeciosa, tuberculose) dentro de 2 semanas antes da linfodepleção.
13. Positivo para o antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg); ou positivo para o anticorpo do core da hepatite B (HBcAb) com deteção positiva de ADN do vírus da hepatite B (VHB) no sangue periférico; positivo para o anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) com ARN do VHC positivo no sangue periférico; positivo para o anticorpo do vírus da imunodeficiência humana (VIH); positivo para o anticorpo da sífilis.
14. Vacinação com vacinas vivas atenuadas dentro de 4 semanas antes da linfodepleção, ou planeamento de vacinação com vacinas vivas atenuadas durante o estudo.
15. Receção de corticosteroides em alta dose (prednisona ≥ 60 mg/dia ou dose equivalente) dentro de 4 semanas antes da linfodepleção, ou incapacidade de reduzir gradualmente a prednisona para ≤ 20 mg/dia dentro de 3 dias antes da linfodepleção.
16. Incapacidade de reduzir gradualmente ou descontinuar o tratamento de base antes da quimioterapia de linfodepleção, conforme descrito na Tabela 3.
17. Receção de tratamento com troca de plasma, imunoadsorção ou imunoglobulina intravenosa (IVIG) dentro de 4 semanas antes do rastreio.
18. Um historial de alergia ou intolerância a inibidores da calcineurina usados anteriormente.
19. Receção de terapia de substituição renal dentro de 3 meses antes do rastreio, ou necessidade esperada de terapia de substituição renal durante o estudo.
20. Historial de abuso de drogas ou álcool dentro de 1 ano antes do rastreio.
21. Historial ou evidência de ideação suicida dentro de 6 meses antes do rastreio, ou qualquer comportamento suicida nos 12 meses anteriores, com o investigador a determinar um risco de suicídio significativo.
22. Uso de outros fármacos em investigação dentro de 4 semanas ou 5 meias-vidas (o que for mais longo) antes do rastreio.
23. Um historial de hipersensibilidade ou reações com risco de vida a qualquer componente ou formulação do fármaco do estudo ou do tratamento do estudo (incluindo quimioterapia de linfodepleção). Para informação detalhada sobre os componentes do fármaco do estudo, consulte o Manual do Investigador (MI).
24. Qualquer outra condição considerada pelo investigador como potencialmente afetando a participação no estudo, representando um risco de segurança para o doente, ou potencialmente confundindo a interpretação dos resultados do estudo.