CD19/BCMA-Kohdennettu UCAR-T Potilaille Neurologisilla Autoimmuunisairauksilla

Kaikkien osallistujien yleiset kelpoisuuskriteerit:

1. Potilaat suostuvat vapaaehtoisesti osallistumaan tähän tutkimukseen ja allekirjoittavat tietoon perustuvan suostumuksen.
2. Ikä ≥ 18 vuotta ja ≤ 70 vuotta, sukupuolesta riippumatta.

3. Eliinten toiminta ja laboratoriotestivaatimukset:

   1. Maksan toiminta: Alaniamiinitransferaasi (ALT) ja aspartaattiamiinitransferaasi (AST) ≤ 3 × yläraja (ULN); kokonaisbilirubiini (TBIL) ≤ 2 × ULN (poikkeuksena Gilbertin oireyhtymän potilaat).
   2. Munuaisten toiminta: Seerumin kreatiniini ≤ 1,5 × ULN TAI kreatiniinin puhdistusnopeus ≥ 40 ml/min.
   3. Täydellinen verenkuva: Neutrofiilien määrä ≥ 1 × 10⁹/l; hemoglobiini ≥ 60 g/l; trombosyyttien määrä ≥ 20 × 10⁹/l; lymfosyyttien määrä > 0,3 × 10⁹/l.
   4. Veren hyytymistoiminta: Kansainvälinen normalisoitunut suhde (INR) ≤ 1,5 × ULN TAI protrombiiniaika (PT) ≤ 1,5 × ULN.
   5. Hapen kyllästysaste (SpO₂) ≥ 92 % levossa hengittäessä huoneilmaa.
   6. Ekokardiografialla mitattu vasemman kammion poiskuljetusosuus (LVEF) ≥ 50 %.
4. Seulonnassa hedelmällisessä iässä olevilla naispotilailla seerumin tai virtsan raskaustestin tulos on negatiivinen.
5. Hedelmällisessä iässä olevan naisen on käytettävä tehokasta ehkäisyä vähintään 28 päivää ennen afereesia aina 12 kuukautta RD06-05-infuusion jälkeen. Hedelmällisessä iässä olevan miehen on käytettävä tehokasta estoehkäisyä saman ajanjakson aikana, eikä hän saa luovuttaa siemennestettä tai siittiöitä koko tutkimuksen ajan.

MS-potilaiden erityiset kelpoisuuskriteerit:

1. Neurologin diagnosoima relapsi-remissio-moniskleroosi (RRMS), primaariprogressiivinen moniskleroosi (PPMS) tai sekundaariprogressiivinen moniskleroosi (SPMS) vuoden 2017 uudistettujen McDonald-kriteerien mukaisesti, ja asianomaiset diagnoosiasiakirjat on toimitettava.
2. Laajennettu vammaisuusasteikko (EDSS) -pisteet välillä 3,0–7,5 (raja-arvot mukaan lukien).
3. Aivon magneettikuvaustutkimus, joka täyttää vuoden 2017 McDonald-kriteerit 12 kuukauden kuluessa ennen seulontaa (sisältää T2/FLAIR- ja gadoliniumvahvistetut T1-sekvenssit), osoittaen spatiaalista moninaisuutta (≥ 2 tyypillistä MS-vaurioaluetta) ja/tai temporaalista moninaisuutta (uudet T2- tai gadoliniumvahvistetut [Gd+] vauriot).

4. Aikaisempi selkäydinnesteen (CSF) tutkimus tai seulontajakson aikainen CSF-tutkimusraportti osoittaa vähintään yhden seuraavista:

   1. Kohonnut IgG-indeksi
   2. Yhden tai useamman IgG-oligoklonaalisen kaistan (OCB) havaitseminen

5. Korkean tehon tautimuuntavaa hoitoa (DMT) vähintään 6 kuukautta, minkä aikana on esiintynyt jotakin seuraavista:

   1. Neurologin kliinisesti vahvistettu relapsi (uusi tai toistuva pysyvä hermostollinen vaje, joka kestää ≥ 24 tuntia, lukuun ottamatta muita syitä kuten kuume/tartunta)
   2. EDSS-progressio (määritelty: nousu ≥ 1,0 pistettä, jos EDSS ≤ 5,5; tai nousu ≥ 0,5 pistettä, jos EDSS > 5,5). Korkean tehon DMT:t sisältävät muun muassa: anti-CD20-monoklonaaliset vasta-aineet (esim. okrelitsumabi), lymfosyyttien depletoivat hoidot (esim. alemtusumabi, kladribiini) ja α4-integrinin estäjät (esim. natalitsumabi).
6. RRMS-potilaiden on täytettävä yksi seuraavista: vähintään yksi dokumentoitu relapsi 1 vuoden kuluessa ennen seulontaa, tai vähintään kaksi dokumentoitua relapsia 2 vuoden kuluessa ennen seulontaa, tai aivon magneettikuvaus osoittaa aktiivisia gadoliniumvahvistettuja vaurioita tai uusia T2-vaurioita 1 vuoden kuluessa ennen seulontaa. PPMS- tai SPMS-potilailla on oltava dokumentoitua näyttöä vammaisuuden etenemisestä 2 vuoden kuluessa ennen seulontaa. Kaikkien relapsien tai magneettikuvausaktiivisuuden on oltava tuettu lääketieteellisillä asiakirjoilla (esim. avo-/sairaalahoitoasiakirjoilla, magneettikuvausraporteilla, EDSS-arviointilomakkeilla).

MG-potilaiden erityiset kelpoisuuskriteerit:

1. Täyttää yleistetyn myasthenia gravisin (gMG) diagnostiset kriteerit kansainvälisten myasthenia gravis -konsensusohjeiden mukaisesti (esim. vuoden 2020 Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA] -ohjeistus).
2. Luokiteltu MGFA:n kliiniseksi luokaksi II, III tai IV (myasthenia gravisin MGFA-kliinisen luokittelujärjestelmän mukaisesti).
3. Seulonnan serologinen testaus osoittaa positiivisuuden asetyylikoliinireseptorivasta-aineille (AChR-Ab), lihasspesifisille tyrosiinikinaasivasta-aineille (MuSK-Ab) tai matalan tiheyden lipoproteiinireseptoriin liittyvälle proteiinille 4 vasta-aineille (LRP4-Ab); tai aikaisemmissa lääketieteellisissä asiakirjoissa on dokumentoitu historia AChR-Ab-, MuSK-Ab- tai LRP4-Ab-positiivisuudesta.
4. Pisteet ≥ 6 Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) -asteikolla, ja silmäoireisiin liittyvät pisteet muodostavat alle 50 % kokonaispisteistä.
5. Pisteet ≥ 8 Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) -pisteissä, ja ≥ 4 kohtaa, joista kussakin on vähintään 2 pistettä.

6. On saanut vähintään yhden seuraavista hoidoista ennen seulontaa, ja asianomaiset lääketieteelliset asiakirjat on toimitettu:

   1. Immunosupressantteja (sisältäen muun muassa atsatiopriini, mykofenolaattimofetiili, metotreksaatti, syklosporiini, takrolimuusi, syklofosfamidi jne.)
   2. Biologisia lääkkeitä (sisältäen muun muassa komplementti C5:n estäjiä, FcRn-estäjiä jne.).

7. Tutkijan arvion mukaan koehenkilö on saanut vakaata nykyistä MG-hoitoa vähintään 3 kuukautta ja on kokenut jonkin seuraavista:

   1. MG-ADL-kokonaispisteiden nousu ≥ 2 pistettä, ja ei-silmäoireisiin liittyvien kohteiden nousu ≥ 1 piste;
   2. QMG-kokonaispisteiden nousu ≥ 3 pistettä, tai ≥ 2 ei-silmälihasryhmän kohdetta, joista kussakin nousu ≥ 1 piste;
   3. Tarve lisätä lääkityksen annosta, sairaalahoitoon tai hätäväliintuloon MG:n pahenemisen vuoksi.

"Vakaan hoidon" määritelmä:

i). Jos koehenkilö käyttää asetyylikoliiniesteraasin estäjiä, hänen on saanut hoitoa vakaalla annoksella ja annostelulla vähintään 2 viikkoa ennen seulontaa; ii). Jos koehenkilö käyttää glukokortikoideja, hänen on saanut hoitoa vakaalla annoksella ja annostelulla vähintään 2 viikkoa ennen seulontaa; iii). Jos koehenkilö saa biologisia lääkkeitä, komplementti-inhibiittoreita tai FcRn-estäjiä, hänen on saanut hoitoa vakaalla annoksella vähintään 4 viikkoa ennen seulontaa; iv). Jos koehenkilö saa muita immunosupressantteja tai pienimolekyylisiä kohdennettuja hoitoaineita, hänen on saanut hoitoa vakaalla annoksella vähintään 2 viikkoa ennen seulontaa; v). Jos glukokortikoidit ja/tai immunosupressantit on keskeytetty ennen seulontaa sietämättömyyden tai tehon puutteen vuoksi, keskeytyksen on tapahtunut vähintään 4 viikkoa ennen seulontaa.

CIDP-potilaiden erityiset kelpoisuuskriteerit:

1. Diagnosoitu progressiiviseksi tai relapsoivaksi krooniseksi tulehdukselliseksi demyelinisoivaksi polyradikuloneuropatiaksi (CIDP) tai täyttää mahdollisen CIDP:n kriteerit Euroopan neurologisen akatemian (EAN)/Perifeeristen hermojen seuran (PNS) vuoden 2021 ohjeiden mukaisesti, ja tukevat todisteet sisältävät vähintään seuraavat: elektrofysiologiset löydökset (hermonjohtonopeuden hidastuminen ≥ 2 hermosta + johtohäiriö/aikahajonta), kohonnut selkäydinnesteen (CSF) proteiinipitoisuus (> 45 mg/dl), hermojuurten paksuuntuminen magneettikuvauksessa tai hermobiopsian tulokset (jos saatavilla).
2. CIDP:n tautiaktiivisuustila (CDAS) -pisteet ≥ 2 seulonnassa.
3. Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) -pisteet ≥ 2 seulonnassa: Potilailla, joiden INCAT-pisteet ovat 2, pisteiden on oltava kokonaan alaraajojen toiminnasta; potilailla, joiden INCAT-pisteet ovat ≥ 3, ei ole vaatimusta siitä, tulevatko pisteet ylä- vai alaraajoista.

4. On saanut mitä tahansa seuraavista hoidoista vähintään 3 kuukautta, ja joko INCAT-pisteet ovat parantuneet < 2 pistettä verrattuna perustasoon, tai hoito on keskeytetty haittavaikutusten vuoksi:

   1. Intravenoosi-immunoglobuliini (IVIG): ≥ 2 g/kg per hoitokerta, ja vähintään 2 hoitokertaa suoritettu;
   2. Suun kautta annosteltu prednisoloni: ≥ 0,5 mg/kg päivässä 3 kuukautta;
   3. Plasmapoisto: ≥ 5 istuntoa per hoitokerta, ja vähintään 1 hoitokerta suoritettu;
   4. FcRn-estäjät (esim. efgartigimodi): ≥ 1 täysi hoitosykli suoritettu.
5. Jos saa glukokortikoidihoitoa, koehenkilön on saanut vakaa annos ja annostelu vähintään 2 viikkoa ennen seulontaa; jos saa immunosupressantteja tai pienimolekyylisiä kohdennettuja hoitolääkkeitä, koehenkilön on saanut vakaa annos vähintään 2 viikkoa ennen seulontaa.

Poissulkemiskriteerit:

1. Ensisijainen diagnoosi tutkimustautia eroavasta autoimmuunisairaudesta, jonka tutkijan mielestä saattaa hämärtää tutkimustaudin tehon arviointia.
2. Seulonnan aikana oleva muiden kliinisesti merkittävien keskushermoston (CNS) sairauksien tai patologisten muutosten yhteisesiintyvyys, mukaan lukien muun muassa: aivoverenvuoto, aneurysma, epilepsia, kouristukset/kohtaukset, afasia, aivohalvaus, vakava aivovamma, dementia, Parkinsonin tauti, aivolisäkkeen sairaus, orgaaninen aivo-oireyhtymä tai psykoottinen sairaus.
3. Allogeenisen luuydin- tai kantasolusiirron tai kiinteiden elinten (esim. munuaiset, keuhkot, sydän, maksa) siirron historia, tai suunniteltu tällaisten elinten/solujen siirto tulevaisuudessa.
4. MG-potilaille: Hallitsematon myasteeninen kriisi 2 viikon kuluessa ennen seulontaa.
5. CIDP-potilaille: Puhdas sensorinen CIDP.
6. Kliinisesti merkittävän sydän- ja verisuonitoiminnan häiriön esiintyminen 12 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, mukaan lukien muun muassa: New Yorkin sydänyhdistyksen (NYHA) luokan III tai IV sydämen vajaatoiminta, sydäninfarkti, epävakaa rintakipu, hallitsematon tai oireileva eteisarytmia tai mikä tahansa kammioarytmia.
7. Merkittävien keuhko- tai sydänilmiöiden (esim. perikardiitti, pleuravaltimo) esiintyminen seulonnassa, joiden tutkijan arvion mukaan tekee potilaasta sopimattoman osallistumaan tähän tutkimukseen.
8. Potilaat, joilla on vakava astma tai krooninen obstruktiivinen keuhkosairaus (COPD); potilaat, joilla on lievä tai kohtalainen astma tai COPD ja jotka saavat vakaa hoitoa, ovat kelvollisia osallistumaan.
9. Pahanlaatuisen kasvaimen historia 5 vuoden kuluessa ennen tietoon perustuvan suostumuksen (ICF) allekirjoittamista, lukuun ottamatta täysin hoidettua tai kirurgisesti poistettua ei-melanooma-ihoa tai in situ -karsinoomaa (esim. kohdunkaulan syöpä, virtsarakon syöpä, rintasyöpä), jossa ei ole jäännöstautia.
10. Raskaana olevat tai imettävät naiset.
11. Toistuvien infektioiden historia, jotka vaativat sairaalahoitoa ja intravenoosista antibioottia (esim. 3 tai useampi samantyyppinen infektio viimeisen vuoden aikana).
12. Aktiivinen infektio, joka vaatii systemaattista hoitoa (esim. infektio-pneumonia, tuberkuloosi) 2 viikon kuluessa ennen lymfodepletiota.
13. Positiivinen hepatiitti B-pinta-antigeeni (HBsAg); tai positiivinen hepatiitti B-ydinantigeeni (HBcAb) positiivisen hepatiitti B-viruksen (HBV) DNA:n havaitsemisen kanssa perifeerisessä veressä; positiivinen hepatiitti C-virus (HCV) -vasta-aine positiivisen HCV-RNA:n kanssa perifeerisessä veressä; positiivinen ihmisen immunikatiautio (HIV) -vasta-aine; positiivinen syfilisvasta-aine.
14. Rokotus elävillä heikennetyillä rokotteilla 4 viikon kuluessa ennen lymfodepletiota, tai suunniteltu rokotus elävillä heikennetyillä rokotteilla tutkimuksen aikana.
15. Korkea-annoksisen kortikosteroidin (prednisoloni ≥ 60 mg/päivä tai vastaava annos) saanti 4 viikon kuluessa ennen lymfodepletiota, tai kyvyttömyys vähentää prednisolonia ≤ 20 mg/päivä vähitellen 3 päivän kuluessa ennen lymfodepletiota.
16. Kyvyttömyys vähentää tai keskeyttää taustahoidon vähitellen ennen lymfodepletiokemoterapiaa, kuten taulukossa 3 kuvattu.
17. Plasmapoiston, immunoadsorptio- tai intravenoosi-immunoglobuliini (IVIG) -hoidon saanti 4 viikon kuluessa ennen seulontaa.
18. Allergia- tai sietämättömyyshistoria aiemmin käytetyille kalsineuriinin estäjille.
19. Munuaisten korvaushoidon saanti 3 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, tai odotettu tarve munuaisten korvaushoidolle tutkimuksen aikana.
20. Huumeiden tai alkoholin väärinkäytön historia 1 vuoden kuluessa ennen seulontaa.
21. Itsetuhoisten ajatusten historia tai todisteet 6 kuukauden kuluessa ennen seulontaa, tai mikä tahansa itsetuhoinen käyttäytyminen edellisten 12 kuukauden aikana, ja tutkija arvioi merkittävän itsemurhariskin.
22. Muiden tutkittavien lääkkeiden käyttö 4 viikon tai 5 puoliintumisajan (kumpi on pidempi) kuluessa ennen seulontaa.
23. Yliherkkyys- tai hengenvaarallisten reaktioiden historia mihin tahansa tutkimuslääkkeen tai tutkimushoidon (mukaan lukien lymfodepletiokemoterapia) komponenttiin tai muotoon. Tutkimuslääkkeen komponenttien yksityiskohtaisia tietoja varten katso tutkijan käsikirja (IB).
24. Mikä tahansa muu tila, jonka tutkijan mielestä saattaa vaikuttaa tutkimukseen osallistumiseen, aiheuttaa turvallisuusriskin potilaalle tai mahdollisesti hämärtää tutkimustulosten tulkintaa.