UCAR-T ukierunkowane na CD19/BCMA dla pacjentów z neurologicznymi chorobami autoimmunologicznymi

Ogólne kryteria włączenia dla wszystkich uczestników:

1. Pacjenci dobrowolnie wyrażają zgodę na udział w tym badaniu i podpisują formularz świadomej zgody.
2. Wiek ≥ 18 lat i ≤ 70 lat, niezależnie od płci.

3. Wymagania dotyczące funkcji narządów i badań laboratoryjnych:

   1. Funkcja wątroby: Aminotransferaza alaninowa (ALT) i aminotransferaza asparaginianowa (AST) ≤ 3 × górna granica normy (GGN); Bilirubina całkowita (TBIL) ≤ 2 × GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta).
   2. Funkcja nerek: Kreatynina w surowicy ≤ 1,5 × GGN LUB klirens kreatyniny ≥ 40 ml/min.
   3. Morfologia krwi: Liczba neutrofilów ≥ 1 × 10⁹/L; hemoglobina ≥ 60 g/L; liczba płytek krwi ≥ 20 × 10⁹/L; liczba limfocytów > 0,3 × 10⁹/L.
   4. Funkcja krzepnięcia: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × GGN LUB czas protrombinowy (PT) ≤ 1,5 × GGN.
   5. Saturacja tlenem (SpO₂) ≥ 92% w spoczynku podczas oddychania powietrzem atmosferycznym.
   6. Echokardiografia wykazuje frakcję wyrzutową lewej komory (LVEF) ≥ 50%.
4. Dla pacjentek w wieku rozrodczym podczas badania przesiewowego wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu jest ujemny.
5. Kobiety w wieku rozrodczym muszą stosować skuteczną antykoncepcję od co najmniej 28 dni przed aferezą do 12 miesięcy po wlewie RD06-05.
   Mężczyźni z potencjałem rozrodczym muszą stosować skuteczną barierową antykoncepcję w tym samym okresie i nie mogą oddawać nasienia ani plemników przez cały okres trwania badania.

Specyficzne kryteria włączenia dla pacjentów z SM:

1. Rozpoznanie stwardnienia rozsianego rzutowo-remisyjnego (RRMS), postępującego pierwotnie (PPMS) lub postępującego wtórnie (SPMS) przez neurologa posiadającego kwalifikacje diagnostyczne i lecznicze zgodnie ze zmodyfikowanymi kryteriami McDonalda z 2017 roku, oraz dostarczenie odpowiedniej dokumentacji diagnostycznej.
2. Wynik w skali rozszerzonej niepełnosprawności (EDSS) w zakresie od 3,0 do 7,5 (włącznie z wartościami granicznymi).
3. Przeprowadzenie badania MRI mózgu spełniającego kryteria McDonalda z 2017 roku w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym (musi obejmować sekwencje T2/FLAIR i T1 z kontrastem gadolinowym), wykazującego mnogość przestrzenną (≥ 2 typowych obszarów zmian SM) i/lub mnogość czasową (nowe zmiany T2 lub wzmocnione kontrastem [Gd+]).

4. Poprzednie badanie płynu mózgowo-rdzeniowego (CSF) lub raport z badania CSF w okresie badań przesiewowych wskazujący na co najmniej jeden z poniższych warunków:

   1. Podwyższony indeks IgG
   2. Wykrycie jednego lub więcej oligoklonalnych pasm IgG (OCB)

5. Otrzymywanie wysokoskutecznej terapii modyfikującej przebieg choroby (DMT) przez co najmniej 6 miesięcy, z wystąpieniem któregokolwiek z poniższych warunków w okresie leczenia:

   1. Klinicznie potwierdzony rzut przez neurologa (nowy lub nawracający utrzymujący się deficyt neurologiczny trwający ≥ 24 godziny, z wyłączeniem innych przyczyn takich jak gorączka/zakażenie)
   2. Progresja EDSS (zdefiniowana jako: wzrost o ≥ 1,0 punktu jeśli EDSS ≤ 5,5; lub wzrost o ≥ 0,5 punktu jeśli EDSS > 5,5) Wysokoskuteczne DMT obejmują, ale nie są ograniczone do: przeciwciał monoklonalnych anty-CD20 (np. Okrelizumab), terapii wyczerpujących limfocyty (np. Alemtuzumab, Kladrybina) i blokerów integryny α4 (np. Natalizumab).
6. Pacjenci z RRMS muszą spełniać jedno z następujących kryteriów: co najmniej 1 udokumentowany rzut w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym, lub co najmniej 2 udokumentowane rzuty w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym, lub MRI mózgu wskazujący na aktywne zmiany wzmocnione gadolinem lub nowe zmiany T2 w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
   Pacjenci z PPMS lub SPMS muszą mieć udokumentowane dowody progresji niepełnosprawności w ciągu 2 lat przed badaniem przesiewowym.
   Wszystkie rzuty lub aktywność MRI muszą być poparte dokumentacją medyczną (np. zapisy ambulatoryjne/szpitalne, raporty MRI, formularze oceny EDSS).

Specyficzne kryteria włączenia dla pacjentów z MG:

1. Spełniać kryteria diagnostyczne uogólnionej miastenii gravis (gMG) zgodne z międzynarodowymi wytycznymi konsensusu dotyczącego miastenii (np. wytyczne Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA] z 2020 roku).
2. Zaklasyfikowani jako MGFA Klasa kliniczna II, III lub IV (zgodnie z systemem klasyfikacji klinicznej MGFA dla miastenii).
3. Badanie serologiczne podczas badania przesiewowego wykazuje pozytywność dla przeciwciał przeciwko receptorowi acetylocholiny (AChR-Ab), przeciwciał przeciwko kinazie tyrozynowej specyficznej dla mięśni (MuSK-Ab) lub przeciwciał przeciwko białku 4 związanemu z receptorem lipoprotein o niskiej gęstości (LRP4-Ab); lub istnieje udokumentowana historia pozytywności dla AChR-Ab, MuSK-Ab lub LRP4-Ab w poprzedniej dokumentacji medycznej.
4. Wynik ≥ 6 punktów w skali codziennych czynności miastenii (MG-ADL), przy czym wynik związany z objawami ocznymi stanowi mniej niż 50% całkowitego wyniku.
5. Wynik ≥ 8 punktów w ilościowej skali miastenii (QMG), z ≥ 4 pozycjami, z których każda oceniana jest na co najmniej 2 punkty.

6. Otrzymywanie co najmniej jednego z poniższych leczenia przed badaniem przesiewowym, z dostarczeniem odpowiedniej dokumentacji medycznej:

   1. Leki immunosupresyjne (w tym, ale nie ograniczając się do azatiopryny, mykofenolanu mofetylu, metotreksatu, cyklosporyny, takrolimusu, cyklofosfamidu itp.)
   2. Leki biologiczne (w tym, ale nie ograniczając się do inhibitorów dopełniacza C5, blokerów FcRn itp.).

7. Według oceny badacza, badany otrzymywał stabilne aktualne leczenie MG przez co najmniej 3 miesiące i doświadczył któregokolwiek z poniższych:

   1. Wzrost całkowitego wyniku MG-ADL o ≥ 2 punkty, ze wzrostem o ≥ 1 punkt w pozycjach nieocznych;
   2. Wzrost całkowitego wyniku QMG o ≥ 3 punkty, lub wzrost o ≥ 1 punkt w każdej z ≥ 2 pozycji mięśni nieocznych;
   3. Konieczność zwiększenia dawki leku, hospitalizacji lub interwencji ratunkowej z powodu zaostrzenia MG.

Definicja "stabilnego leczenia":

i).
Jeśli badany przyjmuje inhibitory acetylocholinoesterazy, musiał otrzymywać leczenie stabilną dawką i schematem przez co najmniej 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym; ii).
Jeśli badany stosuje glikokortykosteroidy, musiał otrzymywać leczenie stabilną dawką i schematem przez co najmniej 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym; iii).
Jeśli badany otrzymuje leki biologiczne, inhibitory dopełniacza lub blokery FcRn, musiał otrzymywać leczenie stabilną dawką przez co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym; iv).
Jeśli badany otrzymuje inne leki immunosupresyjne lub małocząsteczkowe leki celowane, musiał otrzymywać leczenie stabilną dawką przez co najmniej 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym; v).
Jeśli glikokortykosteroidy i/lub leki immunosupresyjne zostały odstawione przed badaniem przesiewowym z powodu nietolerancji lub braku skuteczności, odstawienie musiało nastąpić co najmniej 4 tygodnie przed badaniem przesiewowym.

Specyficzne kryteria włączenia dla pacjentów z CIDP:

1. Rozpoznanie postępującej lub nawracającej przewlekłej zapalnej poliradikuloneuropatii demielinizacyjnej (CIDP) lub spełnianie kryteriów możliwego CIDP zgodnie z wytycznymi Europejskiej Akademii Neurologii (EAN)/Peripheral Nerve Society (PNS) z 2021 roku, z dowodami wspierającymi obejmującymi co najmniej: wyniki elektrofizjologiczne (spowolnienie przewodzenia nerwowego w ≥ 2 nerwach + blok przewodzenia/dyspersja czasowa), podwyższony poziom białka w płynie mózgowo-rdzeniowym (CSF) (> 45 mg/dL), pogrubienie korzeni nerwowych w MRI, lub wyniki biopsji nerwu (jeśli dotyczy).
2. Wynik w skali aktywności choroby CIDP (CDAS) ≥ 2 podczas badania przesiewowego.
3. Wynik w skali przyczyn i leczenia zapalnej neuropatii (INCAT) ≥ 2 podczas badania przesiewowego: Dla pacjentów z wynikiem INCAT 2, wynik musi pochodzić wyłącznie z funkcji kończyn dolnych; dla pacjentów z wynikiem INCAT ≥ 3, nie ma wymagań co do tego, czy wynik pochodzi z kończyn górnych czy dolnych.

4. Otrzymywanie któregokolwiek z poniższych leczenia przez co najmniej 3 miesiące, przy czym wynik INCAT poprawił się o < 2 punkty w porównaniu z wartością wyjściową, lub leczenie zostało przerwane z powodu działań niepożądanych:

   1. Immunoglobulina dożylna (IVIG): ≥ 2 g/kg na cykl, z ukończeniem co najmniej 2 cykli;
   2. Prednizon doustny: ≥ 0,5 mg/kg dziennie przez 3 miesiące;
   3. Wymiana osocza: ≥ 5 sesji na cykl, z ukończeniem co najmniej 1 cyklu;
   4. Blokery FcRn (np. Efgartigimod): ukończenie ≥ 1 pełnego cyklu leczenia.
5. Jeśli otrzymuje leczenie glikokortykosteroidami, badany musiał otrzymywać stabilną dawkę i schemat przez co najmniej 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym; jeśli otrzymuje leki immunosupresyjne lub małocząsteczkowe leki celowane, badany musiał otrzymywać stabilną dawkę przez co najmniej 2 tygodnie przed badaniem przesiewowym.

Kryteria wykluczenia:

1. Pierwotne rozpoznanie choroby autoimmunologicznej innej niż badana choroba, która według oceny badacza może zakłócać ocenę skuteczności badanej choroby.
2. Współwystępowanie innych klinicznie istotnych chorób lub zmian patologicznych ośrodkowego układu nerwowego (OUN) przed badaniem przesiewowym, w tym, ale nie ograniczając się do: udaru mózgu, tętniaka, padaczki, drgawek/napadów, afazji, wylewu, ciężkiego urazu mózgu, demencji, choroby Parkinsona, choroby móżdżku, organicznego zespołu mózgowego lub psychozy.
3. Historia allogenicznego przeszczepu szpiku kostnego lub komórek macierzystych, lub przeszczepu narządu stałego (np. nerki, płuca, serca, wątroby), lub planowany przyszły przeszczep takich narządów/komórek.
4. Dla pacjentów z MG: Niekontrolowany przełom miasteniczny w ciągu 2 tygodni przed badaniem przesiewowym.
5. Dla pacjentów z CIDP: Czysto czuciowy CIDP.
6. Obecność klinicznie istotnej dysfunkcji sercowo-naczyniowej w ciągu 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym, ale nie ograniczając się do: niewydolności serca w klasie III lub IV według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA), zawału mięśnia sercowego, niestabilnej dławicy piersiowej, niekontrolowanej lub objawowej arytmii przedsionkowej, lub jakiejkolwiek arytmii komorowej.
7. Obecność istotnych objawów płucnych lub sercowych (np. zapalenie osierdzia, wysięk opłucnowy) podczas badania przesiewowego, które według oceny badacza sprawiają, że pacjent nie nadaje się do udziału w tym badaniu.
8. Pacjenci z ciężką astmą lub przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP); pacjenci z łagodną lub umiarkowaną astmą lub POChP otrzymujący stabilne leczenie kwalifikują się do włączenia.
9. Historia nowotworu złośliwego w ciągu 5 lat przed podpisaniem ICF, z wyjątkiem całkowicie wyleczonego lub chirurgicznie usuniętego raka skóry innego niż czerniak lub raka in situ (np. rak szyjki macicy, rak pęcherza moczowego, rak piersi) bez choroby resztkowej.
10. Kobiety w ciąży lub karmiące piersią.
11. Historia nawracających zakażeń wymagających hospitalizacji i antybiotyków dożylnych (np. 3 lub więcej zakażeń tego samego typu w ciągu ostatniego roku).
12. Aktywne zakażenie wymagające leczenia ogólnoustrojowego (np. zapalenie płuc, gruźlica) w ciągu 2 tygodni przed limfodeplecją.
13. Pozytywny antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg); lub pozytywne przeciwciało przeciwko rdzeniowi wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcAb) z pozytywnym wykryciem DNA wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV) we krwi obwodowej; pozytywne przeciwciało przeciwko wirusowi zapalenia wątroby typu C (HCV) z pozytywnym RNA HCV we krwi obwodowej; pozytywne przeciwciało przeciwko ludzkiemu wirusowi niedoboru odporności (HIV); pozytywne przeciwciało przeciwko kiły.
14. Szczepienie szczepionkami żywymi atenuowanymi w ciągu 4 tygodni przed limfodeplecją, lub planowane szczepienie szczepionkami żywymi atenuowanymi podczas badania.
15. Otrzymanie wysokich dawek kortykosteroidów (prednizon ≥ 60 mg/dzień lub równoważna dawka) w ciągu 4 tygodni przed limfodeplecją, lub niemożność stopniowego zmniejszenia prednizonu do ≤ 20 mg/dzień w ciągu 3 dni przed limfodeplecją.
16. Niemożność stopniowego zmniejszenia lub odstawienia leczenia tła przed chemioterapią limfodeplecyjną, jak opisano w Tabeli 3.
17. Otrzymanie leczenia wymianą osocza, immunoadsorpcją lub immunoglobuliną dożylną (IVIG) w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.
18. Historia alergii lub nietolerancji do wcześniej stosowanych inhibitorów kalcyneuryny.
19. Otrzymanie terapii zastępczej nerek w ciągu 3 miesięcy przed badaniem przesiewowym, lub przewidywana potrzeba terapii zastępczej nerek podczas badania.
20. Historia nadużywania narkotyków lub alkoholu w ciągu 1 roku przed badaniem przesiewowym.
21. Historia lub dowody myśli samobójczych w ciągu 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym, lub jakiekolwiek zachowania samobójcze w ciągu poprzednich 12 miesięcy, przy czym badacz określa istotne ryzyko samobójcze.
22. Stosowanie innych leków badanych w ciągu 4 tygodni lub 5 okresów półtrwania (w zależności od tego, co jest dłuższe) przed badaniem przesiewowym.
23. Historia nadwrażliwości lub zagrażających życiu reakcji na jakikolwiek składnik lub postać leku badawczego lub leczenia badawczego (w tym chemioterapii limfodeplecyjnej).
    Szczegółowe informacje na temat składników leku badawczego znajdują się w broszurze badacza (IB).
24. Jakikolwiek inny stan uznany przez badacza za potencjalnie wpływający na udział w badaniu, stanowiący ryzyko bezpieczeństwa dla pacjenta lub potencjalnie zakłócający interpretację wyników badania.