CD19/BCMA-Targeted UCAR-T pro pacienty s neurologickými autoimunitními onemocněními

Obecná kritéria pro zařazení všech účastníků:

1. Pacienti se dobrovolně souhlasí účastnit této studie a podepíší informovaný souhlas.
2. Věk ≥ 18 let a ≤ 70 let, bez ohledu na pohlaví.

3. Požadavky na funkci orgánů a laboratorní vyšetření:

   1. Funkce jater: Alaninaminotransferáza (ALT) a aspartátaminotransferáza (AST) ≤ 3 × horní hranice normálu (ULN); celkový bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (s výjimkou pacientů s Gilbertovým syndromem).
   2. Funkce ledvin: Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN NEBO clearance kreatininu ≥ 40 ml/min.
   3. Kompletní krevní obraz: Počet neutrofilů ≥ 1 × 10⁹/l; hemoglobin ≥ 60 g/l; počet trombocytů ≥ 20 × 10⁹/l; počet lymfocytů > 0,3 × 10⁹/l.
   4. Funkce srážení: Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN NEBO protrombinový čas (PT) ≤ 1,5 × ULN.
   5. Saturace kyslíkem (SpO₂) ≥ 92 % v klidu při dýchání vzduchu v místnosti.
   6. Echokardiografie ukazuje ejekční frakci levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
4. U žen v reprodukčním věku při screeningu je výsledek těhotenského testu v séru nebo moči negativní.
5. Ženy v reprodukčním věku musí používat účinnou antikoncepci alespoň 28 dní před aferezou až do 12 měsíců po infuzi RD06-05. Muži reprodukčního potenciálu musí používat účinnou bariérovou antikoncepci během stejného období a nesmějí darovat semeno nebo spermie po celou dobu studie.

Specifická kritéria pro zařazení pacientů s RS:

1. Diagnostikováno jako relabující-remitující roztroušená skleróza (RRMS), primárně progresivní roztroušená skleróza (PPMS) nebo sekundárně progresivní roztroušená skleróza (SPMS) neurologem s kvalifikací pro diagnostiku a léčbu v souladu s revidovanými McDonaldovými kritérii z roku 2017 a musí být poskytnuty relevantní diagnostické dokumenty.
2. Skóre Expanded Disability Status Scale (EDSS) v rozmezí od 3,0 do 7,5 (včetně mezních hodnot).
3. Podstoupení vyšetření mozku magnetickou rezonancí (MRI), které splňuje McDonaldova kritéria z roku 2017 do 12 měsíců před screeningem (musí zahrnovat T2/FLAIR a gadoliniem zesílené T1 sekvence), ukazující prostorovou multiplicititu (≥ 2 typické oblasti lézí RS) a/nebo časovou multiplicitou (nové T2 nebo gadoliniem zesílené [Gd+] léze).

4. Předchozí vyšetření mozkomíšního moku (CSF) nebo zpráva z vyšetření CSF během screeningového období ukazující alespoň jednu z následujících podmínek:

   1. Zvýšený IgG index
   2. Detekce jednoho nebo více IgG oligoklonálních pásů (OCB)

5. Léčba vysoce účinnou modifikující chorobu léčbou (DMT) alespoň 6 měsíců, s výskytem kterékoliv z následujících podmínek během léčebného období:

   1. Klinicky potvrzená ataka neurologem (nový nebo recidivující přetrvávající neurologický deficit trvající ≥ 24 hodin, s vyloučením jiných příčin, jako je horečka/infekce)
   2. Progrese EDSS (definováno jako: zvýšení ≥ 1,0 bodu, pokud EDSS ≤ 5,5; nebo zvýšení ≥ 0,5 bodu, pokud EDSS > 5,5) Vysoce účinné DMT zahrnují, ale nejsou omezeny na: protilátky proti CD20 (např. ocrelizumab), terapie deplecí lymfocytů (např. alemtuzumab, kladribin) a blokátory α4 integrinu (např. natalizumab).
6. Pacienti s RRMS musí splňovat jedno z následujících kritérií: alespoň 1 zdokumentovaná ataka do 1 roku před screeningem, nebo alespoň 2 zdokumentované ataky do 2 let před screeningem, nebo MRI mozku ukazující aktivní gadoliniem zesílené léze nebo nové T2 léze do 1 roku před screeningem. Pacienti s PPMS nebo SPMS musí mít zdokumentovaný důkaz progrese postižení do 2 let před screeningem. Všechny ataky nebo aktivita na MRI musí být podpořeny lékařskými záznamy (např. ambulantní/lůžkové záznamy, zprávy z MRI, formuláře hodnocení EDSS).

Specifická kritéria pro zařazení pacientů s MG:

1. Splňují diagnostická kritéria pro generalizovanou myasthenia gravis (gMG) v souladu s mezinárodními konsenzuálními doporučeními pro myasthenia gravis (MG) (např. doporučení Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA] z roku 2020).
2. Klasifikováni jako MGFA klinická třída II, III nebo IV (podle systému klinické klasifikace MGFA pro myasthenia gravis).
3. Sérologické testování při screeningu ukazuje pozitivitu na protilátky proti acetylcholinovému receptoru (AChR-Ab), protilátky proti tyrozinkináze specifické pro sval (MuSK-Ab) nebo protilátky proti receptoru souvisejícímu s proteinem 4 s nízkou hustotou (LRP4-Ab); nebo existuje zdokumentovaná anamnéza pozitivity AChR-Ab, MuSK-Ab nebo LRP4-Ab v předchozích lékařských záznamech.
4. Skóre ≥ 6 bodů na škále Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL), přičemž skóre související s očními příznaky tvoří méně než 50 % celkového skóre.
5. Skóre ≥ 8 bodů na Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) skóre, s ≥ 4 položkami, z nichž každá má alespoň 2 body.

6. Před screeningem podstoupili alespoň jednu z následujících léčeb, s poskytnutím relevantní lékařské dokumentace:

   1. Imunosupresiva (včetně, ale ne omezeno na azathioprin, mykofenolát mofetil, metotrexát, cyklosporin, takrolimus, cyklofosfamid atd.)
   2. Biologické přípravky (včetně, ale ne omezeno na inhibitory komplementu C5, blokátory FcRn atd.).

7. Podle posouzení vyšetřovatele subjekt dostával stabilní současnou léčbu pro MG alespoň 3 měsíce a zažil kteroukoliv z následujících situací:

   1. Zvýšení celkového skóre MG-ADL o ≥ 2 body, se zvýšením o ≥ 1 bod v položkách nesouvisejících s očima;
   2. Zvýšení celkového skóre QMG o ≥ 3 body, nebo zvýšení o ≥ 1 bod v každé z ≥ 2 položek nesouvisejících s očními svaly;
   3. Potřeba zvýšení dávky léku, hospitalizace nebo urgentního zásahu z důvodu exacerbace MG.

Definice „stabilní léčby“:

i). Pokud subjekt užívá inhibitory acetylcholinesterázy, musí dostávat léčbu stabilní dávkou a režimem alespoň 2 týdny před screeningem; ii). Pokud subjekt užívá glukokortikoidy, musí dostávat léčbu stabilní dávkou a režimem alespoň 2 týdny před screeningem; iii). Pokud subjekt dostává biologické přípravky, inhibitory komplementu nebo blokátory FcRn, musí dostávat léčbu stabilní dávkou alespoň 4 týdny před screeningem; iv). Pokud subjekt dostává jiná imunosupresiva nebo malé molekulární cílené terapeutické látky, musí dostávat léčbu stabilní dávkou alespoň 2 týdny před screeningem; v). Pokud byly glukokortikoidy a/nebo imunosupresiva před screeningem vysazeny z důvodu intolerance nebo nedostatečné účinnosti, vysazení musí nastat alespoň 4 týdny před screeningem.

Specifická kritéria pro zařazení pacientů s CIDP:

1. Diagnostikováno jako progresivní nebo relabující chronická zánětlivá demyelinizační polyradikuloneuropatie (CIDP) nebo splňující kritéria pro možnou CIDP v souladu s doporučeními Evropské akademie neurologie (EAN)/Periferní nervové společnosti (PNS) z roku 2021, s podpůrnými důkazy včetně alespoň následujícího: elektrofyziologické nálezy (zpomalená rychlost nervového vedení v ≥ 2 nervech + blok vedení/časová disperze), zvýšená hladina bílkoviny v mozkomíšním moku (CSF) (> 45 mg/dl), ztluštění nervových kořenů na MRI nebo výsledky biopsie nervu (pokud je to možné).
2. Skóre stavu aktivity onemocnění CIDP (CDAS) ≥ 2 při screeningu.
3. Skóre Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) ≥ 2 při screeningu: U pacientů s INCAT skóre 2 musí skóre pocházet výhradně z funkce dolních končetin; u pacientů s INCAT skóre ≥ 3 neexistuje požadavek na to, zda skóre pochází z horních nebo dolních končetin.

4. Podstoupení kterékoliv z následujících léčeb alespoň 3 měsíce, přičemž buď se INCAT skóre zlepší o < 2 body ve srovnání s výchozím stavem, nebo léčba byla přerušena z důvodu nežádoucích účinků:

   1. Intravenózní imunoglobulin (IVIG): ≥ 2 g/kg na kúru, s dokončením alespoň 2 kúr;
   2. Orální prednison: ≥ 0,5 mg/kg denně po dobu 3 měsíců;
   3. Plazmaferéza: ≥ 5 sezení na kúru, s dokončením alespoň 1 kúry;
   4. Blokátory FcRn (např. efgartigimod): dokončení ≥ 1 plného léčebného cyklu.
5. Pokud dostává glukokortikoidní léčbu, subjekt musí dostávat stabilní dávku a režim alespoň 2 týdny před screeningem; pokud dostává imunosupresiva nebo malé molekulární cílené terapeutické léky, subjekt musí dostávat stabilní dávku alespoň 2 týdny před screeningem.

Vylučovací kritéria:

1. Primární diagnóza autoimunitního onemocnění odlišného od studovaného onemocnění, o kterém vyšetřovatel věří, že může zkreslit hodnocení účinnosti studovaného onemocnění.
2. Komorbidita s jinými klinicky významnými onemocněními nebo patologickými změnami centrálního nervového systému (CNS) před screeningem, včetně, ale ne omezeno na: cévní mozkovou příhodu, aneuryzma, epilepsii, křeče/záchvaty, afázii, mrtvici, těžké poranění mozku, demenci, Parkinsonovu chorobu, onemocnění mozečku, organický mozkový syndrom nebo psychózu.
3. Anamnéza alogenní transplantace kostní dřeně nebo kmenových buněk, nebo transplantace pevných orgánů (např. ledviny, plíce, srdce, játra), nebo plánovaná budoucí transplantace takových orgánů/buněk.
4. Pro pacienty s MG: Nekontrolovaná myastenická krize do 2 týdnů před screeningem.
5. Pro pacienty s CIDP: Čistě senzorická CIDP.
6. Přítomnost klinicky významné kardiovaskulární dysfunkce do 12 měsíců před screeningem, včetně, ale ne omezeno na: srdeční selhání New York Heart Association (NYHA) třídy III nebo IV, infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, nekontrolovaná nebo symptomatická síňová arytmie, nebo jakákoliv komorová arytmie.
7. Přítomnost významných plicních nebo srdečních projevů (např. perikarditida, pleurální výpotek) při screeningu, které vyšetřovatel hodnotí jako činící pacienta nevhodného pro účast v této studii.
8. Pacienti s těžkým astmatem nebo chronickou obstrukční plicní nemocí (CHOPN); pacienti s mírným nebo středně závažným astmatem nebo CHOPN dostávající stabilní léčbu jsou způsobilí pro zařazení.
9. Anamnéza malignity do 5 let před podepsáním ICF, s výjimkou plně léčeného nebo chirurgicky odstraněného nemelanomového karcinomu kůže nebo karcinomu in situ (např. karcinomu děložního čípku, močového měchýře, prsu) bez reziduálního onemocnění.
10. Těhotné nebo kojící ženy.
11. Anamnéza recidivujících infekcí vyžadujících hospitalizaci a intravenózní antibiotika (např. 3 nebo více infekcí stejného typu v průběhu minulého roku).
12. Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu (např. infekční pneumonie, tuberkulóza) do 2 týdnů před lymfodepleční léčbou.
13. Pozitivita na povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg); nebo pozitivita na protilátku proti jádru hepatitidy B (HBcAb) s pozitivním detekcí DNA viru hepatitidy B (HBV) v periferní krvi; pozitivita na protilátku proti viru hepatitidy C (HCV) s pozitivní HCV RNA v periferní krvi; pozitivita na protilátku proti viru lidské imunodeficience (HIV); pozitivita na protilátku proti syfilis.
14. Očkování živými atenuovanými vakcínami do 4 týdnů před lymfodepleční léčbou, nebo plánované očkování živými atenuovanými vakcínami během studie.
15. Podání vysokých dávek kortikosteroidů (prednison ≥ 60 mg/den nebo ekvivalentní dávka) do 4 týdnů před lymfodepleční léčbou, nebo neschopnost postupně snížit prednison na ≤ 20 mg/den do 3 dnů před lymfodepleční léčbou.
16. Neschopnost postupně snížit nebo vysadit základní léčbu před lymfodepleční chemoterapií, jak je popsáno v tabulce 3.
17. Podstoupení léčby plazmaferézou, imunoadsorpcí nebo intravenózním imunoglobulinem (IVIG) do 4 týdnů před screeningem.
18. Anamnéza alergie nebo intolerance na dříve používané inhibitory kalcineurinu.
19. Podstoupení náhrady ledvin do 3 měsíců před screeningem, nebo očekávaná potřeba náhrady ledvin během studie.
20. Anamnéza zneužívání drog nebo alkoholu do 1 roku před screeningem.
21. Anamnéza nebo důkazy o sebevražedných myšlenkách do 6 měsíců před screeningem, nebo jakékoliv sebevražedné chování během předchozích 12 měsíců, přičemž vyšetřovatel určí významné riziko sebevraždy.
22. Užívání jiných zkoumaných léků do 4 týdnů nebo 5 poločasů (podle toho, co je delší) před screeningem.
23. Anamnéza přecitlivělosti nebo život ohrožujících reakcí na jakoukoliv složku nebo formulaci studovaného léku nebo studované léčby (včetně lymfodepleční chemoterapie). Pro podrobné informace o složkách studovaného léku se prosím odkažte na brožuru pro vyšetřovatele (IB).
24. Jakýkoliv jiný stav, který vyšetřovatel považuje za potenciálně ovlivňující účast ve studii, představující bezpečnostní riziko pro pacienta nebo potenciálně zkreslující interpretaci výsledků studie.