CD19/BCMA-gerichtete UCAR-T für Patienten mit neurologischen Autoimmunerkrankungen

Allgemeine Einschlusskriterien für alle Teilnehmer:

1. Patienten erklären sich freiwillig zur Teilnahme an dieser Studie bereit und unterzeichnen die Einwilligungserklärung.
2. Alter ≥ 18 Jahre und ≤ 70 Jahre, unabhängig vom Geschlecht.

3. Organfunktion und Laboranforderungen:

   1. Leberfunktion: Alanin-Aminotransferase (ALT) und Aspartat-Aminotransferase (AST) ≤ 3 × obere Normgrenze (ULN); Gesamtbilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom).
   2. Nierenfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ODER Kreatinin-Clearance ≥ 40 ml/min.
   3. Vollständiges Blutbild: Neutrophilenzahl ≥ 1 × 10⁹/L; Hämoglobin ≥ 60 g/L; Thrombozytenzahl ≥ 20 × 10⁹/L; Lymphozytenzahl > 0,3 × 10⁹/L.
   4. Gerinnungsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN ODER Prothrombinzeit (PT) ≤ 1,5 × ULN.
   5. Sauerstoffsättigung (SpO₂) ≥ 92 % in Ruhe bei Raumluftatmung.
   6. Echokardiographie zeigt eine linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
4. Für weibliche Patienten mit Kinderwunschpotenzial beim Screening ist das Ergebnis des Serum- oder Urinschwangerschaftstests negativ.
5. Frauen mit Kinderwunschpotenzial müssen von mindestens 28 Tagen vor der Apherese bis 12 Monate nach der RD06-05-Infusion wirksame Verhütungsmethoden anwenden.
   Männer mit Fortpflanzungspotenzial müssen im gleichen Zeitraum wirksame Barrieremethoden anwenden und dürfen während der gesamten Studie kein Sperma oder Spermien spenden.

Spezifische Einschlusskriterien für Patienten mit MS:

1. Diagnose von schubförmig-remittierender Multipler Sklerose (RRMS), primär progredienter Multipler Sklerose (PPMS) oder sekundär progredienter Multipler Sklerose (SPMS) durch einen Neurologen mit Diagnose- und Behandlungsqualifikation gemäß den revidierten McDonald-Kriterien 2017, und relevante Diagnosedokumente müssen vorgelegt werden.
2. Expanded Disability Status Scale (EDSS)-Wert zwischen 3,0 und 7,5 (einschließlich der Grenzwerte).
3. Hirn-MRT-Untersuchung innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening, die den McDonald-Kriterien 2017 entspricht (muss T2/FLAIR und gadoliniumverstärkte T1-Sequenzen enthalten), zeigt räumliche Multiplizität (≥ 2 typische MS-Läsionsregionen) und/oder zeitliche Multiplizität (neue T2- oder gadoliniumverstärkte [Gd+]-Läsionen).

4. Frühere Liquoruntersuchung oder Liquoruntersuchungsbericht während des Screenings, der mindestens eine der folgenden Bedingungen anzeigt:

   1. Erhöhter IgG-Index
   2. Nachweis von einem oder mehreren IgG-oligoklonalen Banden (OCB)

5. Erhalt einer hochwirksamen krankheitsmodifizierenden Therapie (DMT) für mindestens 6 Monate, mit Auftreten einer der folgenden Bedingungen während der Behandlungszeit:

   1. Klinisch bestätigter Schub durch einen Neurologen (neues oder wiederkehrendes anhaltendes neurologisches Defizit von ≥ 24 Stunden Dauer, andere Ursachen wie Fieber/Infektion ausgeschlossen)
   2. EDSS-Verschlechterung (definiert als: Anstieg von ≥ 1,0 Punkt, wenn EDSS ≤ 5,5; oder Anstieg von ≥ 0,5 Punkt, wenn EDSS > 5,5). Hochwirksame DMTs umfassen, sind aber nicht beschränkt auf: Anti-CD20-monoklonale Antikörper (z.B. Ocrelizumab), lymphozytendepletierende Therapien (z.B. Alemtuzumab, Cladribin) und α4-Integrin-Blocker (z.B. Natalizumab).
6. RRMS-Patienten müssen eines der folgenden Kriterien erfüllen: mindestens 1 dokumentierter Schub innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening, oder mindestens 2 dokumentierte Schübe innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening, oder Hirn-MRT, das aktive gadoliniumverstärkte Läsionen oder neue T2-Läsionen innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening anzeigt.
   PPMS- oder SPMS-Patienten müssen dokumentierte Hinweise auf Behinderungsprogression innerhalb von 2 Jahren vor dem Screening haben.
   Alle Schübe oder MRT-Aktivitäten müssen durch medizinische Aufzeichnungen gestützt sein (z.B. ambulante/stationäre Aufzeichnungen, MRT-Berichte, EDSS-Bewertungsformulare).

Spezifische Einschlusskriterien für Patienten mit MG:

1. Erfüllung der Diagnosekriterien für generalisierte Myasthenia gravis (gMG) gemäß internationalen Myasthenia gravis (MG)-Konsensusleitlinien (z.B. den Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA]-Leitlinien 2020).
2. Klassifiziert als MGFA-Klinikklasse II, III oder IV (gemäß dem MGFA-Klinikklassifikationssystem für Myasthenia gravis).
3. Serologische Tests beim Screening zeigen Positivität für Acetylcholinrezeptor-Antikörper (AChR-Ab), muskelspezifische Tyrosinkinase-Antikörper (MuSK-Ab) oder Low-Density-Lipoprotein-Rezeptor-verwandte Protein-4-Antikörper (LRP4-Ab); oder es gibt eine dokumentierte Vorgeschichte von Positivität für AChR-Ab, MuSK-Ab oder LRP4-Ab in früheren medizinischen Aufzeichnungen.
4. Wert von ≥ 6 Punkten auf der Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL)-Skala, wobei der Wert im Zusammenhang mit okulären Symptomen weniger als 50 % des Gesamtwertes ausmacht.
5. Wert von ≥ 8 Punkten auf der Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)-Skala, mit ≥ 4 Items, die jeweils mindestens 2 Punkte erreichen.

6. Erhalt mindestens einer der folgenden Behandlungen vor dem Screening, mit relevanter medizinischer Dokumentation:

   1. Immunsuppressiva (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Azathioprin, Mycophenolat-Mofetil, Methotrexat, Cyclosporin, Tacrolimus, Cyclophosphamid usw.)
   2. Biologika (einschließlich, aber nicht beschränkt auf Komplement-C5-Inhibitoren, FcRn-Blocker usw.).

7. Nach Einschätzung des Prüfers hat der Proband mindestens 3 Monate lang eine stabile aktuelle Behandlung für MG erhalten und eines der folgenden Ereignisse erlebt:

   1. Ein Anstieg von ≥ 2 Punkten im Gesamt-MG-ADL-Wert, mit einem Anstieg von ≥ 1 Punkt in nicht-okulären Items;
   2. Ein Anstieg von ≥ 3 Punkten im Gesamt-QMG-Wert, oder ein Anstieg von ≥ 1 Punkt in jedem von ≥ 2 nicht-okulären Muskelitems;
   3. Notwendigkeit erhöhter Medikamentendosierung, Hospitalisierung oder Notfallintervention aufgrund von MG-Verschlechterung.

Definition von "stabiler Behandlung":

i).
Wenn der Proband Acetylcholinesterase-Inhibitoren einnimmt, muss er mindestens 2 Wochen vor dem Screening eine Behandlung mit stabiler Dosierung und Regime erhalten haben; ii).
Wenn der Proband Glukokortikoide verwendet, muss er mindestens 2 Wochen vor dem Screening eine Behandlung mit stabiler Dosierung und Regime erhalten haben; iii).
Wenn der Proband Biologika, Komplementinhibitoren oder FcRn-Blocker erhält, muss er mindestens 4 Wochen vor dem Screening eine Behandlung mit stabiler Dosierung erhalten haben; iv).
Wenn der Proband andere Immunsuppressiva oder kleine Molekül-Zieltherapeutika erhält, muss er mindestens 2 Wochen vor dem Screening eine Behandlung mit stabiler Dosierung erhalten haben; v).
Wenn Glukokortikoide und/oder Immunsuppressiva vor dem Screening aufgrund von Unverträglichkeit oder Wirkungslosigkeit abgesetzt wurden, muss die Absetzung mindestens 4 Wochen vor dem Screening erfolgt sein.

Spezifische Einschlusskriterien für Patienten mit CIDP:

1. Diagnose von progressiver oder rezidivierender chronisch inflammatorischer demyelinisierender Polyradikuloneuropathie (CIDP) oder Erfüllung der Kriterien für mögliche CIDP gemäß den Leitlinien 2021 der European Academy of Neurology (EAN)/Peripheral Nerve Society (PNS), mit unterstützenden Beweisen, die mindestens Folgendes umfassen: elektrophysiologische Befunde (verlangsamte Nervenleitgeschwindigkeit in ≥ 2 Nerven + Leitungsblock/temporale Dispersion), erhöhter Liquorproteinspiegel (> 45 mg/dL), Nervenwurzelverdickung im MRT oder Nervenbiopsieergebnisse (falls zutreffend).
2. CIDP Disease Activity Status (CDAS)-Wert ≥ 2 beim Screening.
3. Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT)-Wert ≥ 2 beim Screening: Für Patienten mit einem INCAT-Wert von 2 muss der Wert vollständig von der unteren Extremitätenfunktion stammen; für Patienten mit einem INCAT-Wert ≥ 3 gibt es keine Anforderung, ob der Wert von oberen oder unteren Extremitäten stammt.

4. Erhalt einer der folgenden Behandlungen für mindestens 3 Monate, wobei sich der INCAT-Wert im Vergleich zum Ausgangswert um < 2 Punkte verbessert hat oder die Behandlung aufgrund von Nebenwirkungen abgebrochen wurde:

   1. Intravenöses Immunglobulin (IVIG): ≥ 2 g/kg pro Kurs, mit mindestens 2 abgeschlossenen Kursen;
   2. Orales Prednison: ≥ 0,5 mg/kg pro Tag für 3 Monate;
   3. Plasmaaustausch: ≥ 5 Sitzungen pro Kurs, mit mindestens 1 abgeschlossenem Kurs;
   4. FcRn-Blocker (z.B. Efgartigimod): ≥ 1 vollständiger Behandlungszyklus abgeschlossen.
5. Wenn der Proband Glukokortikoidbehandlung erhält, muss er mindestens 2 Wochen vor dem Screening eine stabile Dosierung und Regime erhalten haben; wenn der Proband Immunsuppressiva oder kleine Molekül-Zieltherapeutika erhält, muss er mindestens 2 Wochen vor dem Screening eine stabile Dosierung erhalten haben.

Ausschlusskriterien:

1. Primärdiagnose einer Autoimmunerkrankung, die sich von der Studienkrankheit unterscheidet und die nach Einschätzung des Prüfers die Wirksamkeitsbewertung der Studienkrankheit beeinträchtigen könnte.
2. Komorbidität mit anderen klinisch signifikanten Erkrankungen oder pathologischen Veränderungen des zentralen Nervensystems (ZNS) vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: zerebrovaskulärer Unfall, Aneurysma, Epilepsie, Krämpfe/Anfälle, Aphasie, Schlaganfall, schwere Hirnverletzung, Demenz, Parkinson-Krankheit, Kleinhirnerkrankung, organisches Hirnsyndrom oder Psychose.
3. Vorgeschichte von allogener Knochenmark- oder Stammzelltransplantation oder fester Organtransplantation (z.B. Niere, Lunge, Herz, Leber) oder geplanter zukünftiger Transplantation solcher Organe/Zellen.
4. Für MG-Patienten: Unkontrollierte myasthene Krise innerhalb von 2 Wochen vor dem Screening.
5. Für CIDP-Patienten: Reine sensorische CIDP.
6. Vorliegen klinisch signifikanter kardiovaskulärer Dysfunktion innerhalb von 12 Monaten vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf: New York Heart Association (NYHA)-Klasse III oder IV Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt, instabile Angina pectoris, unkontrollierte oder symptomatische Vorhofarrhythmie oder jegliche ventrikuläre Arrhythmie.
7. Vorliegen signifikanter pulmonaler oder kardialer Manifestationen (z.B. Perikarditis, Pleuraerguss) beim Screening, die der Prüfer als für die Teilnahme an dieser Studie ungeeignet einschätzt.
8. Patienten mit schwerem Asthma oder chronisch obstruktiver Lungenerkrankung (COPD); Patienten mit leichtem oder mittelschwerem Asthma oder COPD unter stabiler Behandlung sind für die Einschreibung geeignet.
9. Vorgeschichte von Malignität innerhalb von 5 Jahren vor Unterzeichnung der ICF, außer vollständig behandelter oder chirurgisch resezierter nicht-melanozytärer Hautkrebs oder Carcinoma in situ (z.B. Zervixkarzinom, Blasenkrebs, Brustkrebs) ohne Restkrankheit.
10. Schwangere oder stillende Frauen.
11. Vorgeschichte von rezidivierenden Infektionen, die Hospitalisierung und intravenöse Antibiotika erforderten (z.B. 3 oder mehr Infektionen desselben Typs im vergangenen Jahr).
12. Aktive Infektion, die systemische Behandlung erfordert (z.B. infektiöse Pneumonie, Tuberkulose) innerhalb von 2 Wochen vor Lymphodepletion.
13. Positiv für Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAg); oder positiv für Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) mit positivem Hepatitis-B-Virus (HBV)-DNA-Nachweis im peripheren Blut; positiv für Hepatitis-C-Virus (HCV)-Antikörper mit positivem HCV-RNA im peripheren Blut; positiv für humanes Immundefizienzvirus (HIV)-Antikörper; positiv für Syphilis-Antikörper.
14. Impfung mit Lebendimpfstoffen innerhalb von 4 Wochen vor Lymphodepletion oder geplante Impfung mit Lebendimpfstoffen während der Studie.
15. Erhalt hochdosierter Kortikosteroide (Prednison ≥ 60 mg/Tag oder äquivalente Dosis) innerhalb von 4 Wochen vor Lymphodepletion oder Unfähigkeit, Prednison innerhalb von 3 Tagen vor Lymphodepletion schrittweise auf ≤ 20 mg/Tag zu reduzieren.
16. Unfähigkeit, die Hintergrundbehandlung vor der Lymphodepletionschemotherapie schrittweise zu reduzieren oder abzusetzen, wie in Tabelle 3 beschrieben.
17. Erhalt von Plasmaaustausch, Immunadsorption oder intravenöser Immunglobulin (IVIG)-Behandlung innerhalb von 4 Wochen vor dem Screening.
18. Eine Vorgeschichte von Allergie oder Unverträglichkeit gegenüber zuvor verwendeten Calcineurin-Inhibitoren.
19. Erhalt von Nierenersatztherapie innerhalb von 3 Monaten vor dem Screening oder erwarteter Bedarf an Nierenersatztherapie während der Studie.
20. Vorgeschichte von Drogen- oder Alkoholmissbrauch innerhalb von 1 Jahr vor dem Screening.
21. Vorgeschichte oder Hinweise auf Suizidgedanken innerhalb von 6 Monaten vor dem Screening oder jegliches Suizidverhalten in den vorherigen 12 Monaten, wobei der Prüfer ein signifikantes Suizidrisiko feststellt.
22. Verwendung anderer Prüfmedikamente innerhalb von 4 Wochen oder 5 Halbwertszeiten (je nachdem, was länger ist) vor dem Screening.
23. Eine Vorgeschichte von Überempfindlichkeit oder lebensbedrohlichen Reaktionen auf irgendeine Komponente oder Formulierung des Prüfmedikaments oder der Studienbehandlung (einschließlich Lymphodepletionschemotherapie).
    Für detaillierte Informationen zu den Komponenten des Prüfmedikaments konsultieren Sie bitte das Investigator's Brochure (IB).
24. Jeglicher andere Zustand, den der Prüfer als potenziell studienteilnahmebeeinflussend, sicherheitsriskant für den Patienten oder potenziell die Interpretation der Studienergebnisse verwirrend einschätzt.