UCAR-T mirato a CD19/BCMA per pazienti con malattie autoimmuni neurologiche

Criteri di inclusione generali per tutti i partecipanti:

1. I pazienti accettano volontariamente di partecipare a questo studio e firmano il modulo di consenso informato.
2. Età ≥ 18 anni e ≤ 70 anni, indipendentemente dal genere.

3. Requisiti di funzione d'organo e test di laboratorio:

   1. Funzione epatica: Alanina aminotransferasi (ALT) e Aspartato aminotransferasi (AST) ≤ 3 × Limite Superiore del Normale (ULN); Bilirubina totale (TBIL) ≤ 2 × ULN (eccetto per pazienti con sindrome di Gilbert).
   2. Funzione renale: Creatinina sierica ≤ 1.5 × ULN OPPURE clearance della creatinina ≥ 40 ml/min.
   3. Emocromo completo: Conta dei neutrofili ≥ 1 × 10⁹/L; emoglobina ≥ 60 g/L; conta piastrinica ≥ 20 × 10⁹/L; conta linfocitaria > 0.3 × 10⁹/L.
   4. Funzione della coagulazione: Rapporto Internazionale Normalizzato (INR) ≤ 1.5 × ULN OPPURE Tempo di Protrombina (PT) ≤ 1.5 × ULN.
   5. Saturazione di ossigeno (SpO₂) ≥ 92% a riposo respirando aria ambiente.
   6. L'ecocardiografia mostra una Frazione di Eiezione del Ventricolo Sinistro (LVEF) ≥ 50%.
4. Per le pazienti di sesso femminile in età fertile allo screening, il risultato del test di gravidanza sierico o urinario è negativo.
5. Le donne in età fertile devono utilizzare una contraccezione efficace da almeno 28 giorni prima dell'aferesi fino a 12 mesi dopo l'infusione di RD06-05. Gli uomini potenzialmente fertili devono utilizzare una contraccezione barriera efficace durante lo stesso periodo e non devono donare sperma o liquido seminale per tutta la durata dello studio.

Criteri di inclusione specifici per pazienti con SM:

1. Diagnosticati come Sclerosi Multipla Recidivante-Remittente (RRMS), Sclerosi Multipla Primariamente Progressiva (PPMS) o Sclerosi Multipla Secondariamente Progressiva (SPMS) da un neurologo con qualifiche diagnostiche e terapeutiche in conformità con i Criteri di McDonald Rivisti 2017, e devono essere forniti i documenti diagnostici pertinenti.
2. Punteggio sulla Scala Espansa dello Stato di Disabilità (EDSS) compreso tra 3.0 e 7.5 (inclusi i valori limite).
3. Aver subito un esame di Risonanza Magnetica cerebrale che soddisfi i Criteri di McDonald 2017 entro 12 mesi prima dello screening (deve includere sequenze T2/FLAIR e T1 con gadolinio), che mostri molteplicità spaziale (≥ 2 regioni tipiche di lesioni da SM) e/o molteplicità temporale (nuove lesioni T2 o con gadolinio [Gd+]).

4. Precedente esame del liquido cerebrospinale (CSF) o referto di esame CSF durante il periodo di screening che indica almeno una delle seguenti condizioni:

   1. Indice IgG elevato
   2. Rilevamento di una o più bande oligoclonali (OCB) di IgG

5. Aver ricevuto una terapia modificante la malattia (DMT) ad alta efficacia per almeno 6 mesi, con il verificarsi di una qualsiasi delle seguenti condizioni durante il periodo di trattamento:

   1. Recidiva clinicamente confermata da un neurologo (nuovo o ricorrente deficit neurologico persistente della durata ≥ 24 ore, escludendo altre cause come febbre/infezione)
   2. Progressione dell'EDSS (definita come: un aumento di ≥ 1.0 punto se EDSS ≤ 5.5; o un aumento di ≥ 0.5 punto se EDSS > 5.5). Le DMT ad alta efficacia includono ma non sono limitate a: anticorpi monoclonali anti-CD20 (es. Ocrelizumab), terapie depletanti i linfociti (es. Alemtuzumab, Cladribina) e bloccanti dell'integrina α4 (es. Natalizumab).
6. I pazienti con RRMS devono soddisfare uno dei seguenti criteri: almeno 1 recidiva documentata entro 1 anno prima dello screening, o almeno 2 recidive documentate entro 2 anni prima dello screening, o risonanza magnetica cerebrale che indica lesioni attive con gadolinio o nuove lesioni T2 entro 1 anno prima dello screening. I pazienti con PPMS o SPMS devono avere evidenza documentata di progressione della disabilità entro 2 anni prima dello screening. Tutte le recidive o l'attività alla risonanza magnetica devono essere supportate da cartelle cliniche (es. referti ambulatoriali/ospedalieri, referti di risonanza magnetica, moduli di valutazione EDSS).

Criteri di inclusione specifici per pazienti con MG:

1. Soddisfare i criteri diagnostici per miastenia gravis generalizzata (gMG) in linea con le linee guida internazionali di consenso per la miastenia gravis (MG) (es. le Linee Guida 2020 della Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA]).
2. Classificati come Classe Clinica MGFA II, III o IV (secondo il sistema di Classificazione Clinica MGFA per la miastenia gravis).
3. Il test sierologico allo screening mostra positività per anticorpi anti-recettore dell'acetilcolina (AChR-Ab), anticorpi anti-tirosin chinasi muscolo-specifica (MuSK-Ab) o anticorpi anti-proteina 4 correlata al recettore delle lipoproteine a bassa densità (LRP4-Ab); oppure c'è una storia documentata di positività per AChR-Ab, MuSK-Ab o LRP4-Ab in precedenti cartelle cliniche.
4. Punteggio di ≥ 6 punti sulla Scala delle Attività Quotidiane della Miastenia Gravis (MG-ADL), con il punteggio relativo ai sintomi oculari che rappresenta meno del 50% del punteggio totale.
5. Punteggio di ≥ 8 punti sul Punteggio Quantitativo della Miastenia Gravis (QMG), con ≥ 4 voci ciascuna con un punteggio di almeno 2 punti.

6. Aver ricevuto almeno uno dei seguenti trattamenti prima dello screening, con relativa documentazione medica fornita:

   1. Immunosoppressori (inclusi ma non limitati a azatioprina, micofenolato mofetile, metotrexato, ciclosporina, tacrolimus, ciclofosfamide, ecc.)
   2. Agenti biologici (inclusi ma non limitati a inibitori del complemento C5, bloccanti del FcRn, ecc.).

7. A giudizio dello sperimentatore, il soggetto ha ricevuto un trattamento stabile attuale per la MG per almeno 3 mesi e ha sperimentato una qualsiasi delle seguenti condizioni:

   1. Un aumento di ≥ 2 punti nel punteggio totale MG-ADL, con un aumento di ≥ 1 punto nelle voci non oculari;
   2. Un aumento di ≥ 3 punti nel punteggio totale QMG, o un aumento di ≥ 1 punto in ciascuna di ≥ 2 voci muscolari non oculari;
   3. Necessità di aumentare il dosaggio del farmaco, ricovero ospedaliero o intervento di emergenza a causa di un peggioramento della MG.

Definizione di "trattamento stabile":

i). Se il soggetto assume inibitori dell'acetilcolinesterasi, deve aver ricevuto un trattamento con dosaggio e regime stabili per almeno 2 settimane prima dello screening; ii). Se il soggetto utilizza glucocorticoidi, deve aver ricevuto un trattamento con dosaggio e regime stabili per almeno 2 settimane prima dello screening; iii). Se il soggetto riceve biologici, inibitori del complemento o bloccanti del FcRn, deve aver ricevuto un trattamento con dosaggio stabile per almeno 4 settimane prima dello screening; iv). Se il soggetto riceve altri immunosoppressori o agenti terapeutici mirati a piccole molecole, deve aver ricevuto un trattamento con dosaggio stabile per almeno 2 settimane prima dello screening; v). Se i glucocorticoidi e/o gli immunosoppressori sono stati interrotti prima dello screening a causa di intolleranza o mancanza di efficacia, l'interruzione deve essere avvenuta almeno 4 settimane prima dello screening.

Criteri di inclusione specifici per pazienti con CIDP:

1. Diagnosticati come polineuropatia demielinizzante infiammatoria cronica progressiva o recidivante (CIDP) o che soddisfano i criteri per CIDP possibile in conformità con le Linee Guida 2021 dell'Accademia Europea di Neurologia (EAN)/Peripheral Nerve Society (PNS), con evidenze di supporto che includono almeno quanto segue: risultati elettrofisiologici (velocità di conduzione nervosa rallentata in ≥ 2 nervi + blocco di conduzione/dispersione temporale), livello proteico del liquido cerebrospinale (CSF) elevato (> 45 mg/dL), ispessimento delle radici nervose alla risonanza magnetica, o risultati di biopsia nervosa (se applicabile).
2. Punteggio dello Stato di Attività della Malattia CIDP (CDAS) ≥ 2 allo screening.
3. Punteggio della Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) ≥ 2 allo screening: Per pazienti con un punteggio INCAT di 2, il punteggio deve provenire interamente dalla funzione degli arti inferiori; per pazienti con un punteggio INCAT ≥ 3, non c'è requisito sul fatto che il punteggio provenga dagli arti superiori o inferiori.

4. Aver ricevuto uno qualsiasi dei seguenti trattamenti per almeno 3 mesi, con il punteggio INCAT che migliora di < 2 punti rispetto al basale, oppure l'interruzione del trattamento a causa di reazioni avverse:

   1. Immunoglobulina endovenosa (IVIG): ≥ 2 g/kg per ciclo, con almeno 2 cicli completati;
   2. Prednisone orale: ≥ 0.5 mg/kg al giorno per 3 mesi;
   3. Plasmaferesi: ≥ 5 sessioni per ciclo, con almeno 1 ciclo completato;
   4. Bloccanti del FcRn (es. Efgartigimod): ≥ 1 ciclo di trattamento completo completato.
5. Se in trattamento con glucocorticoidi, il soggetto deve aver ricevuto dosaggio e regime stabili per almeno 2 settimane prima dello screening; se in trattamento con immunosoppressori o farmaci terapeutici mirati a piccole molecole, il soggetto deve aver ricevuto dosaggio stabile per almeno 2 settimane prima dello screening.

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi primaria di una malattia autoimmune diversa dalla malattia in studio, che lo sperimentatore ritiene possa confondere la valutazione dell'efficacia della malattia in studio.
2. Comorbidità con altre malattie o alterazioni patologiche clinicamente significative del sistema nervoso centrale (CNS) prima dello screening, incluse ma non limitate a: accidente cerebrovascolare, aneurisma, epilessia, convulsioni/crisi, afasia, ictus, grave trauma cranico, demenza, malattia di Parkinson, malattia cerebellare, sindrome organica cerebrale o psicosi.
3. Storia di trapianto allogenico di midollo osseo o cellule staminali, o trapianto di organi solidi (es. rene, polmone, cuore, fegato), o pianificazione futura di trapianto di tali organi/cellule.
4. Per pazienti con MG: Crisi miastenica non controllata entro 2 settimane prima dello screening.
5. Per pazienti con CIDP: CIDP puramente sensitiva.
6. Presenza di disfunzione cardiovascolare clinicamente significativa entro 12 mesi prima dello screening, inclusa ma non limitata a: insufficienza cardiaca di Classe III o IV della New York Heart Association (NYHA), infarto miocardico, angina pectoris instabile, aritmia atriale non controllata o sintomatica, o qualsiasi aritmia ventricolare.
7. Presenza di manifestazioni polmonari o cardiache significative (es. pericardite, versamento pleurico) allo screening, che lo sperimentatore valuta come rendere il paziente inadatto a partecipare a questo studio.
8. Pazienti con asma grave o malattia polmonare ostruttiva cronica (COPD); pazienti con asma lieve o moderato o COPD in trattamento stabile sono idonei all'arruolamento.
9. Storia di neoplasia maligna entro 5 anni prima della firma dell'ICF, eccetto per carcinoma cutaneo non melanoma completamente trattato o asportato chirurgicamente o carcinoma in situ (es. cancro cervicale, cancro della vescica, cancro al seno) senza malattia residua.
10. Donne in gravidanza o allattamento.
11. Storia di infezioni ricorrenti che richiedono ospedalizzazione e antibiotici endovenosi (es. 3 o più infezioni dello stesso tipo nell'ultimo anno).
12. Infezione attiva che richiede trattamento sistemico (es. polmonite infettiva, tubercolosi) entro 2 settimane prima della linfodeplezione.
13. Positività per l'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAg); o positività per l'anticorpo anti-core dell'epatite B (HBcAb) con rilevamento positivo del DNA del virus dell'epatite B (HBV) nel sangue periferico; positività per l'anticorpo del virus dell'epatite C (HCV) con RNA dell'HCV positivo nel sangue periferico; positività per l'anticorpo del virus dell'immunodeficienza umana (HIV); positività per l'anticorpo della sifilide.
14. Vaccinazione con vaccini vivi attenuati entro 4 settimane prima della linfodeplezione, o vaccinazione pianificata con vaccini vivi attenuati durante lo studio.
15. Ricezione di corticosteroidi ad alte dosi (prednisone ≥ 60 mg/giorno o dose equivalente) entro 4 settimane prima della linfodeplezione, o incapacità di ridurre gradualmente il prednisone a ≤ 20 mg/giorno entro 3 giorni prima della linfodeplezione.
16. Incapacità di ridurre gradualmente o interrompere il trattamento di base prima della chemioterapia di linfodeplezione, come descritto nella Tabella 3.
17. Ricezione di trattamento con plasmaferesi, immunoassorbimento o immunoglobulina endovenosa (IVIG) entro 4 settimane prima dello screening.
18. Una storia di allergia o intolleranza agli inibitori della calcineurina utilizzati in precedenza.
19. Ricezione di terapia sostitutiva renale entro 3 mesi prima dello screening, o necessità prevista di terapia sostitutiva renale durante lo studio.
20. Storia di abuso di droghe o alcol entro 1 anno prima dello screening.
21. Storia o evidenza di ideazione suicidaria entro 6 mesi prima dello screening, o qualsiasi comportamento suicidario nei precedenti 12 mesi, con lo sperimentatore che determina un rischio di suicidio significativo.
22. Utilizzo di altri farmaci sperimentali entro 4 settimane o 5 emivite (a seconda di quale sia più lunga) prima dello screening.
23. Una storia di ipersensibilità o reazioni pericolose per la vita a qualsiasi componente o formulazione del farmaco in studio o del trattamento in studio (inclusa la chemioterapia di linfodeplezione). Per informazioni dettagliate sui componenti del farmaco in studio, si prega di fare riferimento alla Brochure dello Sperimentatore (IB).
24. Qualsiasi altra condizione ritenuta dallo sperimentatore potenzialmente in grado di influenzare la partecipazione allo studio, rappresentare un rischio per la sicurezza del paziente o potenzialmente confondere l'interpretazione dei risultati dello studio.