CD19/BCMA-riktad UCAR-T för patienter med neurologiska autoimmuna sjukdomar

Allmänna inklusionskriterier för alla deltagare:

1. Patienter går frivilligt med på att delta i denna studie och undertecknar informerat samtycke.
2. Ålder ≥ 18 år och ≤ 70 år, oavsett kön.

3. Organfunktion och laboratoriekrav:

   1. Leverfunktion: Alaninaminotransferas (ALT) och aspartataminotransferas (AST) ≤ 3 × övre normalgräns (ULN); totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (förutom för patienter med Gilberts syndrom).
   2. Njurfunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
   3. Fullständigt blodstatus: Neutrofilantal ≥ 1 × 10⁹/L; hemoglobin ≥ 60 g/L; trombocytantal ≥ 20 × 10⁹/L; lymfocytantal > 0,3 × 10⁹/L.
   4. Koagulationsfunktion: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN ELLER protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN.
   5. Syremättnad (SpO₂) ≥ 92 % i vila vid andning av rumsluft.
   6. Ekokardiografi visar vänsterkammarutstötningsfraktion (LVEF) ≥ 50 %.
4. För kvinnliga patienter i fertil ålder vid screening är resultatet av serum- eller urinprov för graviditet negativt.
5. Kvinnor i fertil ålder måste använda effektiv preventivmedel från minst 28 dagar före aferes tills 12 månader efter RD06-05-infusion. Män i reproduktiv ålder måste använda effektiv barriärprevention under samma period och får inte donera sperma eller sädesvätska under hela studien.

Specifika inklusionskriterier för patienter med MS:

1. Diagnostiserad med relapserande-remitterande multipel skleros (RRMS), primär progressiv multipel skleros (PPMS) eller sekundär progressiv multipel skleros (SPMS) av en neurolog med diagnostisk och behandlingsbehörighet enligt de reviderade McDonald-kriterierna från 2017, och relevanta diagnostiska dokument måste lämnas.
2. Expanded Disability Status Scale (EDSS)-poäng mellan 3,0 och 7,5 (inklusive gränsvärdena).
3. Genomgått en hjärn-MRI-undersökning som uppfyller McDonald-kriterierna från 2017 inom 12 månader före screening (måste inkludera T2/FLAIR och gadoliniumförstärkta T1-sekvenser), som visar rumslig multiplicitet (≥ 2 typiska MS-lesionsregioner) och/eller temporal multiplicitet (nya T2- eller gadoliniumförstärkta [Gd+] lesioner).

4. Tidigare cerebrospinalvätskeundersökning (CSF) eller CSF-undersökningsrapport under screeningsperioden som indikerar minst ett av följande tillstånd:

   1. Förhöjt IgG-index
   2. Påvisning av en eller flera IgG-oligoklonala band (OCB)

5. Har fått hög-effektiv sjukdomsmodifierande terapi (DMT) i minst 6 månader, med förekomst av något av följande tillstånd under behandlingsperioden:

   1. Kliniskt bekräftad relaps av en neurolog (ny eller återkommande bestående neurologisk deficit som varar ≥ 24 timmar, exklusive andra orsaker som feber/infektion)
   2. EDSS-progression (definierad som: en ökning med ≥ 1,0 poäng om EDSS ≤ 5,5; eller en ökning med ≥ 0,5 poäng om EDSS > 5,5) Hög-effektiva DMT inkluderar men är inte begränsade till: anti-CD20-monoklonala antikroppar (t.ex. Ocrelizumab), lymfocytdepleterande terapier (t.ex. Alemtuzumab, Cladribin) och α4-integrinhämmare (t.ex. Natalizumab).
6. RRMS-patienter måste uppfylla ett av följande kriterier: minst 1 dokumenterad relaps inom 1 år före screening, eller minst 2 dokumenterade relapser inom 2 år före screening, eller hjärn-MRI som indikerar aktiva gadoliniumförstärkta lesioner eller nya T2-lesioner inom 1 år före screening. PPMS- eller SPMS-patienter måste ha dokumenterat bevis på funktionsnedsättningsprogression inom 2 år före screening. Alla relapser eller MRI-aktivitet måste stödjas av medicinska journaler (t.ex. öppenvårds-/slutenvårdsjournaler, MRI-rapporter, EDSS-bedömningsformulär).

Specifika inklusionskriterier för patienter med MG:

1. Uppfyller diagnostiska kriterier för generaliserad myastenia gravis (gMG) i enlighet med internationella myastenia gravis-konsensusriktlinjer (t.ex. Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA] Guidelines 2020).
2. Klassificerad som MGFA Clinical Class II, III eller IV (enligt MGFA Clinical Classification-systemet för myastenia gravis).
3. Serologisk testning vid screening visar positivitet för acetylkolinreceptorantikroppar (AChR-Ab), muskel-specifik tyrosinkinasantikroppar (MuSK-Ab) eller lågdensitetslipoproteinreceptor-relaterade protein 4-antikroppar (LRP4-Ab); eller det finns en dokumenterad historia av positivitet för AChR-Ab, MuSK-Ab eller LRP4-Ab i tidigare medicinska journaler.
4. Poäng på ≥ 6 poäng på Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL)-skalan, där poängen relaterad till okulära symtom utgör mindre än 50 % av den totala poängen.
5. Poäng på ≥ 8 poäng på Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)-poängen, med ≥ 4 objekt som var och en får minst 2 poäng.

6. Har fått minst en av följande behandlingar före screening, med relevant medicinsk dokumentation tillhandahållen:

   1. Immunhämmare (inklusive men inte begränsat till azatioprin, mykofenolatmofetil, metotrexat, cyklosporin, takrolimus, cyklofosfamid, etc.)
   2. Biologiska läkemedel (inklusive men inte begränsat till komplement C5-hämmare, FcRn-blockerare, etc.).

7. Enligt bedömning av utredaren har subjektet fått stabil nuvarande behandling för MG i minst 3 månader och har upplevt något av följande:

   1. En ökning med ≥ 2 poäng i den totala MG-ADL-poängen, med en ökning med ≥ 1 poäng i icke-okulära objekt;
   2. En ökning med ≥ 3 poäng i den totala QMG-poängen, eller en ökning med ≥ 1 poäng i var och en av ≥ 2 icke-okulära muskelobjekt;
   3. Behov av ökad läkemedelsdos, sjukhusvård eller akut intervention på grund av MG-förvärring.

Definition av "stabil behandling":

i). Om subjektet tar acetylkolinesterashämmare måste de ha fått behandling med stabil dos och regimen i minst 2 veckor före screening; ii). Om subjektet använder glukokortikoider måste de ha fått behandling med stabil dos och regimen i minst 2 veckor före screening; iii). Om subjektet får biologiska läkemedel, komplementhämmare eller FcRn-blockerare måste de ha fått behandling med stabil dos i minst 4 veckor före screening; iv). Om subjektet får andra immunhämmare eller småmolekylära målterapeutiska medel måste de ha fått behandling med stabil dos i minst 2 veckor före screening; v). Om glukokortikoider och/eller immunhämmare avbröts före screening på grund av intolerans eller bristande effekt måste avbrottet ha skett minst 4 veckor före screening.

Specifika inklusionskriterier för patienter med CIDP:

1. Diagnostiserad med progressiv eller relapserande kronisk inflammatorisk demyeliniserande polyradikuloneuropati (CIDP) eller uppfyller kriterierna för möjlig CIDP i enlighet med European Academy of Neurology (EAN)/Peripheral Nerve Society (PNS) riktlinjer från 2021, med stödjande bevis inklusive minst följande: elektrofysiologiska fynd (saktad nervledningshastighet i ≥ 2 nerver + ledningsblock/temporal dispersion), förhöjt cerebrospinalvätskeprotein (> 45 mg/dL), nervrotsförtjockning på MRI, eller nervbiopsiresultat (om tillämpligt).
2. CIDP Disease Activity Status (CDAS)-poäng ≥ 2 vid screening.
3. Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT)-poäng ≥ 2 vid screening: För patienter med INCAT-poäng 2 måste poängen helt komma från nedre extremitetsfunktion; för patienter med INCAT-poäng ≥ 3 finns inget krav på om poängen kommer från övre eller nedre extremiteter.

4. Har fått någon av följande behandlingar i minst 3 månader, där antingen INCAT-poängen förbättrats med < 2 poäng jämfört med baslinjen, eller behandlingen avbrutits på grund av biverkningar:

   1. Intravenöst immunoglobulin (IVIG): ≥ 2 g/kg per kur, med minst 2 genomförda kurar;
   2. Oralt prednison: ≥ 0,5 mg/kg per dag i 3 månader;
   3. Plasmautbyte: ≥ 5 sessioner per kur, med minst 1 genomförd kur;
   4. FcRn-blockerare (t.ex. Efgartigimod): ≥ 1 full behandlingscykel genomförd.
5. Om de får glukokortikoidbehandling måste subjektet ha fått stabil dos och regimen i minst 2 veckor före screening; om de får immunhämmare eller småmolekylära målterapeutiska läkemedel måste subjektet ha fått stabil dos i minst 2 veckor före screening.

Exklusionskriterier:

1. Primär diagnos av en autoimmun sjukdom som skiljer sig från studiesjukdomen, som utredaren anser kan förvirra effektutvärderingen av studiesjukdomen.
2. Samtidig sjukdom med andra kliniskt signifikanta centrala nervsystemets (CNS) sjukdomar eller patologiska förändringar före screening, inklusive men inte begränsat till: cerebrovaskulär olycka, aneurysm, epilepsi, konvulsioner/krampanfall, afasi, stroke, svår hjärnskada, demens, Parkinsons sjukdom, cerebellär sjukdom, organisk hjärnsyndrom eller psykos.
3. Historia av allogen benmärgs- eller stamcellstransplantation, eller transplantation av fasta organ (t.ex. njure, lunga, hjärta, lever), eller planerad framtida transplantation av sådana organ/celler.
4. För MG-patienter: Okontrollerad myastenisk kris inom 2 veckor före screening.
5. För CIDP-patienter: Ren sensorisk CIDP.
6. Förekomst av kliniskt signifikant kardiovaskulär dysfunktion inom 12 månader före screening, inklusive men inte begränsat till: New York Heart Association (NYHA) Class III eller IV hjärtsvikt, hjärtinfarkt, instabil angina pectoris, okontrollerad eller symptomatisk förmaksarytmi, eller någon ventrikulär arytmi.
7. Förekomst av signifikanta pulmonala eller kardiella manifestationer (t.ex. perikardit, pleuravätskeansamling) vid screening, som utredaren bedömer gör patienten olämplig för deltagande i denna studie.
8. Patienter med svår astma eller kroniskt obstruktiv lungsjukdom (KOL); patienter med mild eller måttlig astma eller KOL som får stabil behandling är berättigade till inkludering.
9. Historia av malignitet inom 5 år före undertecknandet av ICF, förutom fullt behandlad eller kirurgiskt resekerad icke-melanom hudcancer eller carcinoma in situ (t.ex. livmoderhalscancer, urinblåsecancer, bröstcancer) utan kvarvarande sjukdom.
10. Gravida eller ammande kvinnor.
11. Historia av återkommande infektioner som kräver sjukhusvård och intravenösa antibiotika (t.ex. 3 eller fler infektioner av samma typ under det senaste året).
12. Aktiv infektion som kräver systemisk behandling (t.ex. infektionspneumoni, tuberkulos) inom 2 veckor före lymfodepletering.
13. Positiv för hepatit B ytantigen (HBsAg); eller positiv för hepatit B kärnantikropp (HBcAb) med positiv hepatit B-virus (HBV) DNA-detektion i perifert blod; positiv för hepatit C-virus (HCV) antikropp med positiv HCV RNA i perifert blod; positiv för humant immunbristvirus (HIV) antikropp; positiv för syfilisantikropp.
14. Vaccinering med levande försvagade vacciner inom 4 veckor före lymfodepletering, eller planerad vaccinering med levande försvagade vacciner under studien.
15. Mottagande av högdos glukokortikoider (prednison ≥ 60 mg/dag eller ekvivalent dos) inom 4 veckor före lymfodepletering, eller oförmåga att successivt minska prednison till ≤ 20 mg/dag inom 3 dagar före lymfodepletering.
16. Oförmåga att successivt minska eller avbryta bakgrundsbehandling före lymfodepleterande kemo, som beskrivs i Tabell 3.
17. Mottagande av plasmautbyte, immunadsorption eller intravenös immunoglobulin (IVIG)-behandling inom 4 veckor före screening.
18. En historia av allergi eller intolerans mot tidigare använda kalcineurinhämmare.
19. Mottagande av njurfunktionsersättning inom 3 månader före screening, eller förväntat behov av njurfunktionsersättning under studien.
20. Historia av drog- eller alkoholmissbruk inom 1 år före screening.
21. Historia eller bevis på självmordstankar inom 6 månader före screening, eller något självmordsbeteende under de föregående 12 månaderna, där utredaren bedömer en signifikant självmordsrisk.
22. Användning av andra undersökningsläkemedel inom 4 veckor eller 5 halveringstider (vilket som är längre) före screening.
23. En historia av överkänslighet eller livshotande reaktioner mot någon komponent eller formulering av studieläkemedlet eller studiebehandlingen (inklusive lymfodepleterande kemo). För detaljerad information om komponenterna i studieläkemedlet, se Investigator's Brochure (IB).
24. Något annat tillstånd som utredaren anser kan påverka studie deltagande, utgöra en säkerhetsrisk för patienten, eller potentiellt förvirra tolkningen av studieresultaten.