CD19/BCMA-målrettet UCAR-T til patienter med neurologiske autoimmune sygdomme

Generelle inklusionskriterier for alle deltagere:

1. Patienterne frivilligt accepterer at deltage i denne forsøg og underskriver informeret samtykkeformularen.
2. Alder ≥ 18 år og ≤ 70 år, uanset køn.

3. Organfunktion og laboratoriekrav:

   1. Leverfunktion: Alaninaminotransferase (ALT) og aspartataminotransferase (AST) ≤ 3 × øvre normalgrænse (ULN); totalt bilirubin (TBIL) ≤ 2 × ULN (undtagen for patienter med Gilberts syndrom).
   2. Nyrefunktion: Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN ELLER kreatininclearance ≥ 40 ml/min.
   3. Fuld blodtælling: Neutrofilantal ≥ 1 × 10⁹/L; hæmoglobin ≥ 60 g/L; trombocytantal ≥ 20 × 10⁹/L; lymfocytantal > 0,3 × 10⁹/L.
   4. Koagulationsfunktion: International Normaliseret Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN ELLER protrombintid (PT) ≤ 1,5 × ULN.
   5. Iltmætning (SpO₂) ≥ 92% i hvile mens der indåndes stue luft.
   6. Ekokardiografi viser venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) ≥ 50%.
4. For kvindelige patienter med fødedygtighed ved screening er resultatet af serum- eller urin-graviditetstest negativ.
5. Kvinder med fødedygtighed skal anvende effektiv prævention fra mindst 28 dage før afærese indtil 12 måneder efter RD06-05 infusion. Mænd med reproduktiv potentiale skal anvende effektiv barriereprævention i samme periode og må ikke donere sæd eller sædceller gennem hele studiet.

Specifikke inklusionskriterier for patienter med MS:

1. Diagnosticeret som Relapsing-Remitting Multipel Sklerose (RRMS), Primary Progressive Multipel Sklerose (PPMS) eller Secondary Progressive Multipel Sklerose (SPMS) af en neurolog med diagnostiske og behandlingskvalifikationer i overensstemmelse med de reviderede McDonald-kriterier fra 2017, og relevante diagnostiske dokumenter skal foreligge.
2. Expanded Disability Status Scale (EDSS) score mellem 3,0 og 7,5 (inklusive grænseværdierne).
3. Har gennemgået en hjerne-MR-undersøgelse, der opfylder McDonald-kriterierne fra 2017 inden for 12 måneder før screening (skal inkludere T2/FLAIR og gadoliniumforstærkede T1-sekvenser), der viser rumlig multiplicitet (≥ 2 typiske MS-læsionsregioner) og/eller tidsmæssig multiplicitet (nye T2- eller gadoliniumforstærkede [Gd+] læsioner).

4. Tidligere cerebrospinalvæske (CSF)-undersøgelse eller CSF-undersøgelsesrapport i screeningsperioden, der indikerer mindst en af følgende betingelser:

   1. Forhøjet IgG-index
   2. Påvisning af en eller flere IgG-oligoklonale bånd (OCB)

5. Har modtaget høj-effektiv sygdomsmodificerende terapi (DMT) i mindst 6 måneder, med forekomst af en af følgende betingelser i behandlingsperioden:

   1. Klinisk bekræftet recidiv af en neurolog (ny eller tilbagevendende vedvarende neurologisk deficit varer ≥ 24 timer, udelukker andre årsager som feber/infektion)
   2. EDSS-progression (defineret som: en stigning på ≥ 1,0 point hvis EDSS ≤ 5,5; eller en stigning på ≥ 0,5 point hvis EDSS > 5,5) Høj-effektive DMT'er inkluderer men er ikke begrænset til: anti-CD20 monoklonale antistoffer (f.eks. Ocrelizumab), lymfocyt-depleterende terapier (f.eks. Alemtuzumab, Cladribin) og α4-integrin-blokkere (f.eks. Natalizumab).
6. RRMS-patienter skal opfylde et af følgende kriterier: mindst 1 dokumenteret recidiv inden for 1 år før screening, eller mindst 2 dokumenterede recidiver inden for 2 år før screening, eller hjerne-MR, der indikerer aktive gadoliniumforstærkede læsioner eller nye T2-læsioner inden for 1 år før screening. PPMS- eller SPMS-patienter skal have dokumenteret evidens for invaliditetsprogression inden for 2 år før screening. Alle recidiver eller MR-aktivitet skal understøttes af medicinske optegnelser (f.eks. ambulante/indlæggelsesjournaler, MR-rapporter, EDSS-vurderingsformularer).

Specifikke inklusionskriterier for patienter med MG:

1. Opfylder diagnostiske kriterier for generaliseret myasthenia gravis (gMG) i overensstemmelse med internationale myasthenia gravis (MG) konsensusretningslinjer (f.eks. Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA] Retningslinjer fra 2020).
2. Klassificeret som MGFA Klinisk Klasse II, III eller IV (ifølge MGFA kliniske klassifikationssystem for myasthenia gravis).
3. Serologisk testning ved screening viser positivitet for acetylkolinreceptor-antistoffer (AChR-Ab), muskel-specifikt tyrosinkinase-antistoffer (MuSK-Ab) eller lavdensitetslipoproteinreceptor-relateret protein 4-antistoffer (LRP4-Ab); eller der er en dokumenteret historie for positivitet for AChR-Ab, MuSK-Ab eller LRP4-Ab i tidligere medicinske optegnelser.
4. Score på ≥ 6 point på Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL) skalaen, hvor scoren relateret til okulære symptomer udgør mindre end 50% af den samlede score.
5. Score på ≥ 8 point på Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) Score, med ≥ 4 punkter, der hver scorer mindst 2 point.

6. Har modtaget mindst en af følgende behandlinger før screening, med relevant medicinsk dokumentation forelagt:

   1. Immunsuppressiva (inkluderer men er ikke begrænset til azathioprin, mycophenolat mofetil, methotrexat, cyclosporin, tacrolimus, cyclophosphamid, etc.)
   2. Biologiske midler (inkluderer men er ikke begrænset til komplement C5-inhibitorer, FcRn-blokkere, etc.).

7. Som vurderet af undersøgeren, har forsøgspersonen modtaget stabil nuværende behandling for MG i mindst 3 måneder og har oplevet en af følgende:

   1. En stigning på ≥ 2 point i den samlede MG-ADL score, med en stigning på ≥ 1 point i ikke-okulære punkter;
   2. En stigning på ≥ 3 point i den samlede QMG score, eller en stigning på ≥ 1 point i hver af ≥ 2 ikke-okulære muskelpunkter;
   3. Behov for øget medicindosering, indlæggelse eller akut intervention på grund af MG-forværring.

Definition af "stabil behandling":

i). Hvis forsøgspersonen tager acetylcholinesterase-inhibitorer, skal de have modtaget behandling med en stabil dosis og regimen i mindst 2 uger før screening; ii). Hvis forsøgspersonen bruger glukokortikoider, skal de have modtaget behandling med en stabil dosis og regimen i mindst 2 uger før screening; iii). Hvis forsøgspersonen modtager biologiske midler, komplementinhibitorer eller FcRn-blokkere, skal de have modtaget behandling med en stabil dosis i mindst 4 uger før screening; iv). Hvis forsøgspersonen modtager andre immunosuppressiva eller småmolekylære målrettede terapeutiske midler, skal de have modtaget behandling med en stabil dosis i mindst 2 uger før screening; v). Hvis glukokortikoider og/eller immunosuppressiva blev afbrudt før screening på grund af intolerance eller manglende effekt, skal afbrydelsen være sket mindst 4 uger før screening.

Specifikke inklusionskriterier for patienter med CIDP:

1. Diagnosticeret som progressiv eller tilbagevendende kronisk inflammatorisk demyeliniserende polyradikuloneuropati (CIDP) eller opfylder kriterierne for mulig CIDP i overensstemmelse med 2021-retningslinjerne fra European Academy of Neurology (EAN)/Peripheral Nerve Society (PNS), med understøttende evidens inkluderende mindst følgende: elektrofysiologiske fund (nedsat nerveledningshastighed i ≥ 2 nerver + ledningsblok/tidsmæssig dispersion), forhøjet cerebrospinalvæskeprotein (> 45 mg/dL), fortykkelse af nerverødder på MR, eller nervebiopsiresultater (hvis relevant).
2. CIDP Disease Activity Status (CDAS) score ≥ 2 ved screening.
3. Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT) score ≥ 2 ved screening: For patienter med en INCAT score på 2, skal scoren udelukkende komme fra nedre ekstremitetsfunktion; for patienter med en INCAT score ≥ 3, er der ikke noget krav om, hvorvidt scoren kommer fra øvre eller nedre ekstremiteter.

4. Har modtaget en af følgende behandlinger i mindst 3 måneder, hvor enten INCAT-scoren forbedres med < 2 point sammenlignet med baseline, eller behandlingen afbrydes på grund af bivirkninger:

   1. Intravenøs immunoglobulin (IVIG): ≥ 2 g/kg pr. kursus, med mindst 2 afsluttede kurser;
   2. Oral prednison: ≥ 0,5 mg/kg pr. dag i 3 måneder;
   3. Plasmaudskiftning: ≥ 5 sessioner pr. kursus, med mindst 1 afsluttet kursus;
   4. FcRn-blokkere (f.eks. Efgartigimod): ≥ 1 fuld behandlingscyklus afsluttet.
5. Hvis der modtages glukokortikoidbehandling, skal forsøgspersonen have modtaget stabil dosis og regimen i mindst 2 uger før screening; hvis der modtages immunosuppressiva eller småmolekylære målrettede terapeutiske lægemidler, skal forsøgspersonen have modtaget stabil dosis i mindst 2 uger før screening.

Eksklusionskriterier:

1. Primær diagnose af en autoimmun sygdom forskellig fra undersøgelsessygdommen, som undersøgeren mener kan forvirre effektvurderingen af undersøgelsessygdommen.
2. Komorbiditet med andre klinisk signifikante centralnervesystem (CNS) sygdomme eller patologiske forandringer før screening, inkluderende men ikke begrænset til: cerebrovaskulær ulykke, aneurisme, epilepsi, kramper/anfald, afasi, slagtilfælde, alvorlig hjerneskade, demens, Parkinsons sygdom, cerebellær sygdom, organisk hjernesyndrom eller psykose.
3. Historie for allogen knoglemarv eller stamcelle transplantation, eller fast organ transplantation (f.eks. nyre, lunge, hjerte, lever), eller planlagt fremtidig transplantation af sådanne organer/celler.
4. For MG-patienter: Ukontrolleret myastenisk krise inden for 2 uger før screening.
5. For CIDP-patienter: Ren sensorisk CIDP.
6. Tilstedeværelse af klinisk signifikant kardiovaskulær dysfunktion inden for 12 måneder før screening, inkluderende men ikke begrænset til: New York Heart Association (NYHA) Klasse III eller IV hjertesvigt, myokardieinfarkt, ustabil angina pectoris, ukontrolleret eller symptomatisk atrieflimren, eller enhver ventrikulær arytmi.
7. Tilstedeværelse af signifikante pulmonale eller kardiale manifestationer (f.eks. perikarditis, pleural udgydelse) ved screening, som undersøgeren vurderer gør patienten uegnet til deltagelse i dette studie.
8. Patienter med svær astma eller kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL); patienter med mild eller moderat astma eller KOL, der modtager stabil behandling, er berettiget til inddragelse.
9. Historie for malignitet inden for 5 år før underskrivelse af ICF, undtagen fuldt behandlet eller kirurgisk fjernet ikke-melanom hudkræft eller carcinoma in situ (f.eks. livmoderhalskræft, blærekræft, brystkræft) uden resterende sygdom.
10. Gravide eller ammende kvinder.
11. Historie for tilbagevendende infektioner, der kræver indlæggelse og intravenøse antibiotika (f.eks. 3 eller flere infektioner af samme type inden for det seneste år).
12. Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling (f.eks. infektiøs lungebetændelse, tuberkulose) inden for 2 uger før lymfodepletion.
13. Positiv for hepatitis B overfladeantigen (HBsAg); eller positiv for hepatitis B kerneantistof (HBcAb) med positiv hepatitis B virus (HBV) DNA-detektion i perifert blod; positiv for hepatitis C virus (HCV) antistof med positiv HCV RNA i perifert blod; positiv for humant immundefektvirus (HIV) antistof; positiv for syfilis antistof.
14. Vaccination med levende-attenuerede vacciner inden for 4 uger før lymfodepletion, eller planlagt vaccination med levende-attenuerede vacciner under studiet.
15. Modtagelse af høj-dosis kortikosteroider (prednison ≥ 60 mg/dag eller ækvivalent dosis) inden for 4 uger før lymfodepletion, eller manglende evne til gradvist at reducere prednison til ≤ 20 mg/dag inden for 3 dage før lymfodepletion.
16. Manglende evne til gradvist at reducere eller afbryde baggrundsbehandling før lymfodepletionskemoterapi, som beskrevet i Tabel 3.
17. Modtagelse af plasmaudskiftning, immunadsorption eller intravenøs immunoglobulin (IVIG) behandling inden for 4 uger før screening.
18. En historie for allergi eller intolerance over for tidligere anvendte calcineurin-inhibitorer.
19. Modtagelse af nyreerstatningsterapi inden for 3 måneder før screening, eller forventet behov for nyreerstatningsterapi under studiet.
20. Historie for stof- eller alkoholmisbrug inden for 1 år før screening.
21. Historie eller evidens for selvmordstanker inden for 6 måneder før screening, eller enhver selvmordsadfærd inden for de foregående 12 måneder, hvor undersøgeren vurderer en signifikant selvmordsrisiko.
22. Brug af andre undersøgelseslægemidler inden for 4 uger eller 5 halveringstider (alt efter hvad der er længst) før screening.
23. En historie for overfølsomhed eller livstruende reaktioner over for enhver komponent eller formulering af undersøgelseslægemidlet eller undersøgelsesbehandlingen (inklusive lymfodepletionskemoterapi). For detaljeret information om komponenterne i undersøgelseslægemidlet, henvises til Investigator's Brochure (IB).
24. Enhver anden tilstand, som undersøgeren vurderer potentielt kan påvirke studie deltagelse, udgøre en sikkerhedsrisiko for patienten eller potentielt forvirre fortolkningen af studieresultater.