CD19/BCMA-Gerichte UCAR-T voor Patiënten met Neurologische Auto-immuunziekten

Algemene inclusiecriteria voor alle deelnemers:

1. Patiënten stemmen vrijwillig in met deelname aan deze studie en ondertekenen het geïnformeerde toestemmingsformulier.
2. Leeftijd ≥ 18 jaar en ≤ 70 jaar, ongeacht geslacht.

3. Orgaanfunctie- en laboratoriumtestvereisten:

   1. Leverfunctie: Alanine-aminotransferase (ALT) en aspartaat-aminotransferase (AST) ≤ 3 × bovengrens normaal (ULN); totaal bilirubine (TBIL) ≤ 2 × ULN (behalve voor patiënten met het syndroom van Gilbert).
   2. Nierfunctie: Serumcreatinine ≤ 1,5 × ULN OF creatinineklaring ≥ 40 ml/min.
   3. Volledig bloedbeeld: Neutrofielaantal ≥ 1 × 10⁹/L; hemoglobine ≥ 60 g/L; bloedplaatjesaantal ≥ 20 × 10⁹/L; lymfocytenaantal > 0,3 × 10⁹/L.
   4. Stollingsfunctie: International Normalized Ratio (INR) ≤ 1,5 × ULN OF protrombinetijd (PT) ≤ 1,5 × ULN.
   5. Zuurstofsaturatie (SpO₂) ≥ 92% in rust bij ademen van kamerlucht.
   6. Echocardiografie toont linkerventrikelejectiefractie (LVEF) ≥ 50%.
4. Voor vrouwelijke patiënten met vruchtbaarheidspotentieel bij screening is het resultaat van de serum- of urinetest op zwangerschap negatief.
5. Vrouwen met vruchtbaarheidspotentieel moeten effectieve anticonceptie gebruiken vanaf minimaal 28 dagen voor aferese tot 12 maanden na RD06-05-infusie. Mannen met voortplantingspotentieel moeten gedurende dezelfde periode effectieve barrière-anticonceptie gebruiken en mogen gedurende de hele studie geen sperma of zaadcellen doneren.

Specifieke inclusiecriteria voor patiënten met MS:

1. Gediagnosticeerd als Relapsing-Remitting Multiple Sclerose (RRMS), Primair Progressieve Multiple Sclerose (PPMS) of Secundair Progressieve Multiple Sclerose (SPMS) door een neuroloog met diagnostische en behandelingskwalificaties volgens de herziene McDonald-criteria van 2017, en relevante diagnostische documenten moeten worden verstrekt.
2. Expanded Disability Status Scale (EDSS)-score tussen 3,0 en 7,5 (inclusief de grenswaarden).
3. Een hersen-MRI-onderzoek hebben ondergaan dat voldoet aan de McDonald-criteria van 2017 binnen 12 maanden voor screening (moet T2/FLAIR en gadolinium-gelode T1-sequenties bevatten), tonend ruimtelijke multipliciteit (≥ 2 typische MS-laesieregio's) en/of temporele multipliciteit (nieuwe T2- of gadolinium-gelode [Gd+] laesies).

4. Eerdere cerebrospinale vloeistof (CSF)-onderzoek of CSF-onderzoeksrapport tijdens de screeningsperiode dat ten minste één van de volgende voorwaarden aangeeft:

   1. Verhoogde IgG-index
   2. Detectie van één of meer IgG-oligoclonale banden (OCB)

5. Minimaal 6 maanden hoog-effectieve ziekte-modificerende therapie (DMT) hebben ontvangen, met het optreden van één van de volgende aandoeningen tijdens de behandelingsperiode:

   1. Klinisch bevestigde terugval door een neuroloog (nieuw of recidiverend aanhoudend neurologisch tekort dat ≥ 24 uur duurt, exclusief andere oorzaken zoals koorts/infectie)
   2. EDSS-progressie (gedefinieerd als: een toename van ≥ 1,0 punt als EDSS ≤ 5,5; of een toename van ≥ 0,5 punt als EDSS > 5,5) Hoog-effectieve DMT's omvatten maar zijn niet beperkt tot: anti-CD20-monoklonale antilichamen (bijv. Ocrelizumab), lymfocyt-depleterende therapieën (bijv. Alemtuzumab, Cladribine) en α4-integrine-blokkers (bijv. Natalizumab).
6. RRMS-patiënten moeten voldoen aan één van de volgende criteria: minstens 1 gedocumenteerde terugval binnen 1 jaar voor screening, of minstens 2 gedocumenteerde terugvallen binnen 2 jaar voor screening, of hersen-MRI die actieve gadolinium-gelode laesies of nieuwe T2-laesies aangeeft binnen 1 jaar voor screening. PPMS- of SPMS-patiënten moeten gedocumenteerd bewijs hebben van invaliditeitsprogressie binnen 2 jaar voor screening. Alle terugvallen of MRI-activiteit moeten worden ondersteund door medische dossiers (bijv. poliklinische/ziekenhuisdossiers, MRI-rapporten, EDSS-beoordelingsformulieren).

Specifieke inclusiecriteria voor patiënten met MG:

1. Voldoen aan de diagnostische criteria voor gegeneraliseerde myasthenia gravis (gMG) in overeenstemming met internationale myasthenia gravis (MG)-consensusrichtlijnen (bijv. de Myasthenia Gravis Foundation of America [MGFA]-richtlijnen 2020).
2. Geclassificeerd als MGFA Klinische Klasse II, III of IV (volgens het MGFA Klinische Classificatiesysteem voor myasthenia gravis).
3. Serologisch onderzoek bij screening toont positief voor acetylcholine-receptorantilichamen (AChR-Ab), spierspecifieke tyrosinekinase-antilichamen (MuSK-Ab) of low-density lipoproteïne-receptor-gerelateerd eiwit 4-antilichamen (LRP4-Ab); of er is een gedocumenteerde voorgeschiedenis van positief voor AChR-Ab, MuSK-Ab of LRP4-Ab in eerdere medische dossiers.
4. Score van ≥ 6 punten op de Myasthenia Gravis Activities of Daily Living (MG-ADL)-schaal, waarbij de score gerelateerd aan oculaire symptomen minder dan 50% van de totale score uitmaakt.
5. Score van ≥ 8 punten op de Quantitative Myasthenia Gravis (QMG)-score, met ≥ 4 items die elk minstens 2 punten scoren.

6. Minimaal één van de volgende behandelingen hebben ontvangen voor screening, met relevante medische documentatie verstrekt:

   1. Immunosuppressiva (inclusief maar niet beperkt tot azathioprine, mycofenolaat mofetil, methotrexaat, cyclosporine, tacrolimus, cyclofosfamide, etc.)
   2. Biologische middelen (inclusief maar niet beperkt tot complement C5-remmers, FcRn-blokkers, etc.).

7. Naar het oordeel van de onderzoeker heeft de proefpersoon minimaal 3 maanden stabiele huidige behandeling voor MG ontvangen en heeft één van de volgende ervaren:

   1. Een toename van ≥ 2 punten in de totale MG-ADL-score, met een toename van ≥ 1 punt in niet-oculaire items;
   2. Een toename van ≥ 3 punten in de totale QMG-score, of een toename van ≥ 1 punt in elk van ≥ 2 niet-oculaire spieritems;
   3. Noodzaak voor verhoogde medicatiedosering, ziekenhuisopname of spoedinterventie vanwege MG-verergering.

Definitie van "stabiele behandeling":

i). Als de proefpersoon acetylcholinesteraseremmers gebruikt, moeten ze behandeling hebben ontvangen met een stabiele dosering en regime gedurende minimaal 2 weken voor screening; ii). Als de proefpersoon glucocorticoïden gebruikt, moeten ze behandeling hebben ontvangen met een stabiele dosering en regime gedurende minimaal 2 weken voor screening; iii). Als de proefpersoon biologische middelen, complementremmers of FcRn-blokkers ontvangt, moeten ze behandeling hebben ontvangen met een stabiele dosering gedurende minimaal 4 weken voor screening; iv). Als de proefpersoon andere immunosuppressiva of kleine-molecuul gerichte therapeutische middelen ontvangt, moeten ze behandeling hebben ontvangen met een stabiele dosering gedurende minimaal 2 weken voor screening; v). Als glucocorticoïden en/of immunosuppressiva voor screening werden gestaakt vanwege intolerantie of gebrek aan effectiviteit, moet de staking minimaal 4 weken voor screening hebben plaatsgevonden.

Specifieke inclusiecriteria voor patiënten met CIDP:

1. Gediagnosticeerd als progressieve of recidiverende chronische inflammatoire demyeliniserende polyradiculoneuropathie (CIDP) of voldoen aan de criteria voor mogelijke CIDP volgens de richtlijnen van 2021 van de European Academy of Neurology (EAN)/Peripheral Nerve Society (PNS), met ondersteunend bewijs inclusief ten minste het volgende: elektrofysiologische bevindingen (vertraagde zenuwgeleidingssnelheid in ≥ 2 zenuwen + geleidingsblok/temporele dispersie), verhoogd cerebrospinaal vloeistof (CSF)-eiwitniveau (> 45 mg/dL), zenuwwortelverdikking op MRI, of zenuwbiopsieresultaten (indien van toepassing).
2. CIDP Disease Activity Status (CDAS)-score ≥ 2 bij screening.
3. Inflammatory Neuropathy Cause and Treatment (INCAT)-score ≥ 2 bij screening: Voor patiënten met een INCAT-score van 2 moet de score volledig afkomstig zijn van onderste ledemaatfunctie; voor patiënten met een INCAT-score ≥ 3 is er geen vereiste of de score afkomstig is van bovenste of onderste ledematen.

4. Minimaal 3 maanden één van de volgende behandelingen hebben ontvangen, waarbij de INCAT-score met < 2 punten verbetert vergeleken met de basislijn, of de behandeling gestaakt vanwege bijwerkingen:

   1. Intraveneuze immunoglobuline (IVIG): ≥ 2 g/kg per kuur, met minimaal 2 kuren voltooid;
   2. Orale prednison: ≥ 0,5 mg/kg per dag gedurende 3 maanden;
   3. Plasma-uitwisseling: ≥ 5 sessies per kuur, met minimaal 1 kuur voltooid;
   4. FcRn-blokkers (bijv. Efgartigimod): ≥ 1 volledige behandelcyclus voltooid.
5. Als glucocorticoïdebehandeling wordt ontvangen, moet de proefpersoon minimaal 2 weken voor screening stabiele dosering en regime hebben ontvangen; als immunosuppressiva of kleine-molecuul gerichte therapeutische geneesmiddelen worden ontvangen, moet de proefpersoon minimaal 2 weken voor screening stabiele dosering hebben ontvangen.

Exclusiecriteria:

1. Primaire diagnose van een auto-immuunziekte anders dan de studieziekte, waarvan de onderzoeker gelooft dat deze de effectiviteitsevaluatie van de studieziekte kan verstoren.
2. Comorbiditeit met andere klinisch significante centrale zenuwstelsel (CZS)-ziekten of pathologische veranderingen voor screening, inclusief maar niet beperkt tot: cerebrovasculair accident, aneurysma, epilepsie, convulsies/toevallen, afasie, beroerte, ernstig hersenletsel, dementie, ziekte van Parkinson, cerebellair syndroom, organisch hersen syndroom of psychose.
3. Geschiedenis van allogene beenmerg- of stamceltransplantatie, of solide orgaantransplantatie (bijv. nier, long, hart, lever), of geplande toekomstige transplantatie van dergelijke organen/cellen.
4. Voor MG-patiënten: Ongecontroleerde myasthene crisis binnen 2 weken voor screening.
5. Voor CIDP-patiënten: Pure sensorische CIDP.
6. Aanwezigheid van klinisch significante cardiovasculaire disfunctie binnen 12 maanden voor screening, inclusief maar niet beperkt tot: New York Heart Association (NYHA) Klasse III of IV hartfalen, myocardinfarct, onstabiele angina pectoris, ongecontroleerde of symptomatische atriale aritmie, of enige ventriculaire aritmie.
7. Aanwezigheid van significante pulmonale of cardiale manifestaties (bijv. pericarditis, pleuravocht) bij screening, die de onderzoeker beoordeelt als geschikt om de patiënt ongeschikt te maken voor deelname aan deze studie.
8. Patiënten met ernstig astma of chronische obstructieve longziekte (COPD); patiënten met mild of matig astma of COPD die stabiele behandeling ontvangen komen in aanmerking voor inclusie.
9. Geschiedenis van maligniteit binnen 5 jaar voor ondertekening van het ICF, behalve volledig behandeld of chirurgisch verwijderd niet-melanoom huidkanker of carcinoma in situ (bijv. baarmoederhalskanker, blaaskanker, borstkanker) zonder restziekte.
10. Zwangere of zogende vrouwen.
11. Geschiedenis van recidiverende infecties die ziekenhuisopname en intraveneuze antibiotica vereisen (bijv. 3 of meer infecties van hetzelfde type binnen het afgelopen jaar).
12. Actieve infectie die systemische behandeling vereist (bijv. infectieuze pneumonie, tuberculose) binnen 2 weken voor lymfodepletie.
13. Positief voor hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg); of positief voor hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) met positieve hepatitis B-virus (HBV) DNA-detectie in perifeer bloed; positief voor hepatitis C-virus (HCV)-antilichaam met positieve HCV RNA in perifeer bloed; positief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV)-antilichaam; positief voor syfilis-antilichaam.
14. Vaccinatie met levend-verzwakte vaccins binnen 4 weken voor lymfodepletie, of geplande vaccinatie met levend-verzwakte vaccins tijdens de studie.
15. Ontvangst van hoge-dosis corticosteroïden (prednison ≥ 60 mg/dag of equivalente dosis) binnen 4 weken voor lymfodepletie, of onvermogen om prednison geleidelijk af te bouwen tot ≤ 20 mg/dag binnen 3 dagen voor lymfodepletie.
16. Onvermogen om achtergrondbehandeling geleidelijk af te bouwen of te staken voor lymfodepletiechemotherapie, zoals beschreven in Tabel 3.
17. Ontvangst van plasma-uitwisseling, immunoadsorptie of intraveneuze immunoglobuline (IVIG)-behandeling binnen 4 weken voor screening.
18. Een geschiedenis van allergie of intolerantie voor eerder gebruikte calcineurineremmers.
19. Ontvangst van niervervangende therapie binnen 3 maanden voor screening, of verwachte behoefte aan niervervangende therapie tijdens de studie.
20. Geschiedenis van drugs- of alcoholmisbruik binnen 1 jaar voor screening.
21. Geschiedenis of bewijs van suïcidale gedachten binnen 6 maanden voor screening, of enig suïcidaal gedrag binnen de voorgaande 12 maanden, waarbij de onderzoeker een significant suïciderisico bepaalt.
22. Gebruik van andere onderzoeksgeneesmiddelen binnen 4 weken of 5 halfwaardetijden (afhankelijk van wat langer is) voor screening.
23. Een geschiedenis van overgevoeligheid of levensbedreigende reacties op enig bestanddeel of formulering van het studie geneesmiddel of studiebehandeling (inclusief lymfodepletiechemotherapie). Voor gedetailleerde informatie over de bestanddelen van het studie geneesmiddel, verwijzen wij naar de Investigator's Brochure (IB).
24. Enige andere aandoening die door de onderzoeker wordt geacht mogelijk de studie deelname te beïnvloeden, een veiligheidsrisico voor de patiënt te vormen of mogelijk de interpretatie van studieresultaten te verstoren.