Étude de première administration chez l'humain pour l'évaluation de la sécurité de deux ligands 4R Tau en tant que radioligands TEP potentiels pour l'imagerie de la protéine Tau dans le cerveau

Cette étude de Phase 1, première chez l’homme, est conçue pour évaluer la sécurité, la pharmacocinétique, la biodistribution et la variabilité test-retest de deux radioligands TEP expérimentaux, [18F]ABBV-964i et [18F]ABBV-965i, pour l’imagerie de la pathologie Tau 4R chez des individus atteints de paralysie supranucléaire progressive (PSP) et chez des volontaires sains (VS). L’étude est structurée en trois parties : Partie A (Dosimétrie), Partie B (Preuve de Concept) et Partie C (Test-Retest Optionnel).

La Partie A implique une imagerie TEP corps entier à faible dose chez les VS pour déterminer la dosimétrie des rayonnements en utilisant les deux traceurs. Les participants recevront des injections intraveineuses de [18F]ABBV-964i et de [18F]ABBV-965i lors de sessions d’imagerie distinctes, suivies d’acquisitions TEP dynamiques et d’une collecte d’urine pour l’analyse dosimétrique. Les calculs de dosimétrie utiliseront la méthodologie MIRD et le logiciel OLINDA pour estimer les doses absorbées par les organes et la dose efficace pour le corps entier.

La Partie B évalue la cinétique des traceurs et leur fixation cérébrale chez les participants PSP et VS en utilisant une imagerie TEP cérébrale dynamique sur environ 120 minutes après l’injection. Un échantillonnage sanguin artériel et/ou veineux sera effectué pour la modélisation cinétique, incluant l’analyse des radiométabolites par HPLC et la détermination de la fraction libre plasmatique. La modélisation quantitative inclura des approches compartimentales et des méthodes graphiques, ainsi que des modèles simplifiés de tissu de référence. Des paramètres clés tels que SUV, SUVR, VT et DVR seront dérivés pour caractériser la fixation et la distribution des traceurs. Une co-enregistrement IRM soutiendra la définition des régions d’intérêt (VOI) pour l’analyse régionale.

La Partie C, si elle est réalisée, évaluera la reproductibilité test-retest du traceur sélectionné chez les participants PSP en utilisant des scans TEP cérébraux répétés dans des conditions similaires. La variabilité sera exprimée en pourcentage de différence entre les valeurs du test et du retest pour les critères d’évaluation principaux en imagerie.

L’administration des radiotraceurs suivra des protocoles de sécurité stricts, incluant des limites de dose (≤ 10 mCi par injection) et une surveillance de l’exposition aux rayonnements pour assurer la conformité avec les lignes directrices applicables. L’imagerie TEP sera réalisée sur des systèmes TEP/TDM avec correction d’atténuation. La reconstruction d’image utilisera des algorithmes OSEM avec corrections de diffusion et d’aléas appliquées.

Les évaluations de sécurité incluent une surveillance continue des événements indésirables, des signes vitaux, des ECG et des évaluations de laboratoire à des moments prédéfinis. Les participants subiront des procédures de dépistage incluant une IRM (pour la PSP), le MMSE, le PSPRS et un test plasmatique p-Tau217 le cas échéant. Les médicaments concomitants et les détails procéduraux (pose de ligne artérielle, test d’Allen, protocoles de perfusion) sont spécifiés pour minimiser les risques et assurer l’intégrité scientifique.

Les traceurs expérimentaux sont formulés sous forme de solutions stériles pour injection IV. La fabrication et le contrôle qualité respecteront les normes BPF. La justification de l’étude souligne le besoin d’agents d’imagerie sélectifs pour la Tau 4R pour faire progresser les stratégies diagnostiques et thérapeutiques pour la PSP et les tauopathies associées.