Studio di Primo Uomo per la Sicurezza e la Valutazione di Due Ligandi 4R Tau come Potenziali Radioligandi PET per l'Imaging della Proteina Tau nel Cervello

Questo studio di Fase 1, il primo nell'uomo, è progettato per valutare la sicurezza, la farmacocinetica, la biodistribuzione e la variabilità test-retest di due radioligandi PET sperimentali, [18F]ABBV-964i e [18F]ABBV-965i, per l'imaging della patologia 4R Tau in individui con paralisi sopranucleare progressiva (PSP) e volontari sani (HV). Lo studio è strutturato in tre parti: Parte A (Dosimetria), Parte B (Proof-of-Concept) e Parte C (Test-Retest Opzionale).

La Parte A prevede l'imaging PET a bassa dose di tutto il corpo in HV per determinare la dosimetria delle radiazioni utilizzando entrambi i traccianti. I partecipanti riceveranno iniezioni endovenose di [18F]ABBV-964i e [18F]ABBV-965i in sessioni di imaging separate, seguite da acquisizioni PET dinamiche e raccolta di urina per l'analisi dosimetrica. I calcoli dosimetrici utilizzeranno la metodologia MIRD e il software OLINDA per stimare le dosi assorbite dagli organi e la dose efficace di tutto il corpo.

La Parte B valuta la cinetica dei traccianti e l'assorbimento cerebrale nei partecipanti con PSP e HV utilizzando l'imaging PET cerebrale dinamico per circa 120 minuti dopo l'iniezione. Verrà eseguito un campionamento di sangue arterioso e/o venoso per la modellizzazione cinetica, inclusa l'analisi dei radiometaboliti tramite HPLC e la determinazione della frazione libera plasmatica. La modellizzazione quantitativa includerà approcci compartimentali e metodi grafici, nonché modelli di tessuto di riferimento semplificati. Metriche chiave come SUV, SUVR, VT e DVR verranno derivate per caratterizzare il legame e la distribuzione del tracciante. La co-registrazione MRI supporterà la definizione dei VOI per l'analisi regionale.

La Parte C, se condotta, valuterà la riproducibilità test-retest del tracciante selezionato nei partecipanti con PSP utilizzando ripetute scansioni PET cerebrali in condizioni simili. La variabilità sarà espressa come differenza percentuale tra i valori del test e del retest per gli endpoint di imaging primari.

La somministrazione dei radiotraccianti seguirà protocolli di sicurezza rigorosi, inclusi limiti di dose (≤ 10 mCi per iniezione) e monitoraggio dell'esposizione alle radiazioni per garantire la conformità alle linee guida applicabili. L'imaging PET verrà eseguito su sistemi PET/CT con correzione dell'attenuazione. La ricostruzione delle immagini utilizzerà algoritmi OSEM con applicazione di correzioni per lo scattering e gli eventi casuali.

Le valutazioni di sicurezza includono il monitoraggio continuo degli AE, i segni vitali, gli ECG e le valutazioni di laboratorio in momenti prestabiliti. I partecipanti subiranno procedure di screening che includono MRI (per PSP), MMSE, PSPRS e test plasmatici p-Tau217, se applicabili. I farmaci concomitanti e i dettagli procedurali (posizionamento della linea arteriosa, test di Allen, protocolli di infusione) sono specificati per minimizzare il rischio e garantire l'integrità scientifica.

I traccianti sperimentali sono formulati come soluzioni sterili per iniezione endovenosa. La produzione e il controllo di qualità aderiranno agli standard GMP. La giustificazione dello studio sottolinea la necessità di agenti di imaging selettivi per la 4R Tau per avanzare le strategie diagnostiche e terapeutiche per la PSP e le tauopatie correlate.