Första-studie-på-människa för säkerhet och utvärdering av två 4R-tau-ligander som potentiella PET-radioligander för avbildning av tauprotein i hjärnan

Denna fas 1-studie, första i människor, är utformad för att utvärdera säkerheten, farmakokinetiken, biodistributionen och test-retest-variabiliteten hos två experimentella PET-radioligander, [18F]ABBV-964i och [18F]ABBV-965i, för avbildning av 4R Tau-patologi hos individer med progressiv supranukleär pares (PSP) och friska volontärer (HV). Studien är strukturerad i tre delar: Del A (Dosimetri), Del B (Proof-of-Concept) och Del C (Valfri Test-Retest).

Del A innebär lågdos-helkropps-PET-avbildning hos HV för att bestämma stråldosimetri med båda spårämnena. Deltagarna får intravenösa injektioner av [18F]ABBV-964i och [18F]ABBV-965i i separata avbildningssessioner, följt av dynamiska PET-acquisitioner och urinsamling för dosimetrianalys. Dosimetriberäkningar kommer att använda MIRD-metodologi och OLINDA-mjukvara för att uppskatta absorberade organdoser och effektiv helkroppsdos.

Del B utvärderar spårämneskinetik och upptag i hjärnan hos PSP- och HV-deltagare med dynamisk hjärn-PET-avbildning under cirka 120 minuter efter injektion. Arteriell och/eller venös blodprovstagning kommer att utföras för kinetisk modellering, inklusive radiometabolytanalys via HPLC och bestämning av fri fraktion i plasma. Kvantitativ modellering inkluderar kompartimentsansatser och grafiska metoder, samt förenklade referensvävnadsmodeller. Nyckelmått som SUV, SUVR, VT och DVR kommer att härledas för att karakterisera spårämnesbindning och distribution. MRI-samregistrering kommer att stödja VOI-definition för regional analys.

Del C, om den genomförs, kommer att bedöma test-retest-reproducerbarheten hos det valda spårämnet hos PSP-deltagare med upprepade hjärn-PET-skannningar under liknande förhållanden. Variabilitet kommer att uttryckas som procentuell skillnad mellan test- och retestvärden för primära avbildningsändamål.

Radiotraceradministration kommer att följa strikta säkerhetsprotokoll, inklusive dosgränser (≤ 10 mCi per injektion) och strålningsexponeringsövervakning för att säkerställa efterlevnad av tillämpliga riktlinjer. PET-avbildning kommer att utföras på PET/CT-system med dämpningskorrigering. Bildrekonstruktion kommer att använda OSEM-algoritmer med spridnings- och slumpmässighetskorrigeringar tillämpade.

Säkerhetsbedömningar inkluderar kontinuerlig biverkningsövervakning, vitalparametrar, EKG och laboratorieutvärderingar vid förutbestämda tidpunkter. Deltagarna genomgår screeningsprocedurer inklusive MRI (för PSP), MMSE, PSPRS och p-Tau217-plasmatestning där tillämpligt. Samtidig medicinering och procedurinformation (artärlinjeplacering, Allens test, infusionsprotokoll) specificeras för att minimera risk och säkerställa vetenskaplig integritet.

De experimentella spårämnena formuleras som sterila lösningar för IV-injektion. Tillverkning och kvalitetskontroll kommer att följa GMP-standarder. Studierationen betonar behovet av selektiva 4R Tau-avbildningsmedel för att främja diagnostiska och terapeutiska strategier för PSP och relaterade tauopatier.