Pierwsze badanie na ludziach dotyczące bezpieczeństwa i oceny dwóch ligandów 4R tau jako potencjalnych radiofarmaceutyków PET do obrazowania białka tau w mózgu

To badanie fazy 1, pierwsze na ludziach, ma na celu ocenę bezpieczeństwa, farmakokinetyki, biodystrybucji oraz zmienności test-retest dwóch badawczych radioznaczników PET, [18F]ABBV-964i i [18F]ABBV-965i, do obrazowania patologii 4R Tau u osób z postępującym porażeniem nadjądrowym (PSP) i zdrowych ochotników (HV). Badanie jest podzielone na trzy części: Część A (Dozymetria), Część B (Dowód koncepcji) i Część C (Opcjonalny Test-Retest).

Część A obejmuje niskodawkowe obrazowanie PET całego ciała u HV w celu określenia dozymetrii promieniowania przy użyciu obu znaczników. Uczestnicy otrzymają dożylne wstrzyknięcia [18F]ABBV-964i i [18F]ABBV-965i w oddzielnych sesjach obrazowania, po których nastąpią dynamiczne akwizycje PET oraz zbiórka moczu do analizy dozymetrycznej. Obliczenia dozymetryczne będą wykorzystywać metodologię MIRD oraz oprogramowanie OLINDA do oszacowania pochłoniętych dawek narządowych i efektywnej dawki dla całego ciała.

Część B ocenia kinetykę znaczników i wychwyt w mózgu u uczestników z PSP i HV przy użyciu dynamicznego obrazowania PET mózgu przez około 120 minut po wstrzyknięciu. Pobieranie próbek krwi tętniczej i/lub żylnej będzie przeprowadzane na potrzeby modelowania kinetycznego, w tym analizy radiometabolitów za pomocą HPLC oraz określenia frakcji wolnej w osoczu. Modelowanie ilościowe będzie obejmować podejścia przedziałowe i metody graficzne, a także uproszczone modele tkanki referencyjnej. Kluczowe wskaźniki, takie jak SUV, SUVR, VT i DVR, zostaną wyznaczone w celu scharakteryzowania wiązania i dystrybucji znacznika. Korejestracja MRI będzie wspierać definicję VOI dla analizy regionalnej.

Część C, jeśli zostanie przeprowadzona, oceni powtarzalność test-retest wybranego znacznika u uczestników z PSP przy użyciu powtórzonych skanów PET mózgu w podobnych warunkach. Zmienność będzie wyrażana jako procentowa różnica między wartościami testu i retestu dla głównych punktów końcowych obrazowania.

Podawanie radioznacznika będzie odbywać się zgodnie ze ścisłymi protokołami bezpieczeństwa, w tym limitami dawek (≤ 10 mCi na wstrzyknięcie) i monitorowaniem ekspozycji na promieniowanie, aby zapewnić zgodność z obowiązującymi wytycznymi. Obrazowanie PET będzie wykonywane na systemach PET/CT z korekcją tłumienia. Rekonstrukcja obrazu będzie wykorzystywać algorytmy OSEM z zastosowaniem korekcji rozproszenia i przypadkowych.

Oceny bezpieczeństwa obejmują ciągłe monitorowanie niepożądanych zdarzeń, parametry życiowe, EKG oraz badania laboratoryjne w określonych punktach czasowych. Uczestnicy przejdą procedury przesiewowe, w tym MRI (dla PSP), MMSE, PSPRS oraz testy plazmowe p-Tau217, jeśli mają zastosowanie. Leki współistniejące oraz szczegóły proceduralne (założenie linii tętniczej, test Allena, protokoły infuzyjne) są określone, aby zminimalizować ryzyko i zapewnić integralność naukową.

Badane znaczniki są formułowane jako sterylne roztwory do wstrzykiwań dożylnych. Produkcja i kontrola jakości będą zgodne ze standardami GMP. Uzasadnienie badania podkreśla potrzebę selektywnych środków obrazujących 4R Tau w celu rozwoju strategii diagnostycznych i terapeutycznych dla PSP i pokrewnych tauopatii.