Erste Studie am Menschen zur Sicherheit und Bewertung zweier 4R-Tau-Liganden als potenzielle PET-Radioliganden für die Darstellung von Tau-Protein im Gehirn

Diese Phase-1-Studie, die erste am Menschen, ist darauf ausgelegt, die Sicherheit, Pharmakokinetik, Biodistribution und die Test-Retest-Variabilität von zwei experimentellen PET-Radioliganden, [18F]ABBV-964i und [18F]ABBV-965i, zur Bildgebung der 4R-Tau-Pathologie bei Personen mit progressiver supranukleärer Blickparese (PSP) und gesunden Freiwilligen (HV) zu bewerten. Die Studie ist in drei Teile gegliedert: Teil A (Dosimetrie), Teil B (Proof-of-Concept) und Teil C (optionaler Test-Retest).

Teil A umfasst Ganzkörper-PET-Bildgebung mit niedriger Dosis bei HVs, um die Strahlendosimetrie unter Verwendung beider Tracer zu bestimmen. Die Teilnehmer erhalten intravenöse Injektionen von [18F]ABBV-964i und [18F]ABBV-965i in separaten Bildgebungssitzungen, gefolgt von dynamischen PET-Aufnahmen und Urinsammlung für die Dosimetrieanalyse. Die Dosimetrieberechnungen verwenden die MIRD-Methodik und OLINDA-Software, um absorbierte Organdosen und die effektive Ganzkörperdosis abzuschätzen.

Teil B bewertet die Tracerkinetik und die Hirnaufnahme bei PSP- und HV-Teilnehmern mittels dynamischer Hirn-PET-Bildgebung über etwa 120 Minuten nach der Injektion. Arterielle und/oder venöse Blutentnahmen werden für die kinetische Modellierung durchgeführt, einschließlich Radiometabolitenanalyse via HPLC und Bestimmung des Plasma-freien Anteils. Die quantitative Modellierung umfasst kompartimentelle Ansätze und grafische Methoden sowie vereinfachte Referenzgewebe-Modelle. Schlüsselmetriken wie SUV, SUVR, VT und DVR werden abgeleitet, um die Tracerbindung und -verteilung zu charakterisieren. Die MRT-Koregistrierung unterstützt die VOI-Definition für die regionale Analyse.

Teil C, falls durchgeführt, bewertet die Test-Retest-Reproduzierbarkeit des ausgewählten Tracers bei PSP-Teilnehmern unter Verwendung wiederholter Hirn-PET-Scans unter ähnlichen Bedingungen. Die Variabilität wird als prozentuale Differenz zwischen Test- und Retest-Werten für primäre Bildgebungsendpunkte ausgedrückt.

Die Radiotracer-Verabreichung folgt strengen Sicherheitsprotokollen, einschließlich Dosisgrenzen (≤ 10 mCi pro Injektion) und Strahlungsexpositionsüberwachung, um die Einhaltung der geltenden Richtlinien sicherzustellen. Die PET-Bildgebung wird an PET/CT-Systemen mit Schwächungskorrektur durchgeführt. Die Bildrekonstruktion nutzt OSEM-Algorithmen mit Streu- und Zufallskorrekturen.

Sicherheitsbewertungen umfassen kontinuierliche AE-Überwachung, Vitalzeichen, EKGs und Laborauswertungen zu vordefinierten Zeitpunkten. Die Teilnehmer durchlaufen Screening-Verfahren einschließlich MRT (für PSP), MMSE, PSPRS und p-Tau217-Plasmatestung, wo zutreffend. Begleitmedikationen und Verfahrensdetails (arterielle Kanülenplatzierung, Allen-Test, Infusionsprotokolle) sind spezifiziert, um das Risiko zu minimieren und die wissenschaftliche Integrität sicherzustellen.

Die experimentellen Tracer sind als sterile Lösungen zur IV-Injektion formuliert. Herstellung und Qualitätskontrolle halten sich an GMP-Standards. Die Studienbegründung betont die Notwendigkeit selektiver 4R-Tau-Bildgebungsmittel, um diagnostische und therapeutische Strategien für PSP und verwandte Tauopathien voranzutreiben.