Évaluation de la sécurité, de la tolérabilité et de l'efficacité de l'iNeo-Vac-R01, une technologie thérapeutique individualisée à base d'ARNm basée sur les néoantigènes tumoraux, pour le traitement adjuvant chez les patients atteints de tumeurs malignes biliaires après résection radicale

Critères d'inclusion :

1. Homme ou femme, âgé(e) de ≥ 18 ans et ≤ 75 ans ;
2. Tumeurs malignes biliaires confirmées par examen histopathologique ou cytologique, éligibles pour une résection radicale ;
3. Les sujets doivent présenter l'une des néoplasies avancées (localement avancées ou métastatiques) du système digestif confirmées histologiquement ou cytologiquement, avec une maladie mesurable à l'entrée dans l'étude définie par RECIST v1.1. Les sujets doivent présenter une progression tumorale après un traitement standard ou être intolérants ou refuser de recevoir un traitement standard. Les effets toxiques des traitements antitumoraux antérieurs doivent être revenus à ≤ grade 1 selon les critères communs de terminologie pour les événements indésirables du National Cancer Institute (NCI-CTCAE) version 5.0 ou au niveau spécifié par les critères d'inclusion/exclusion.
4. Survie attendue ≥ 6 mois.
5. Score de performance ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0 à 1 ;
6. Des échantillons de tissu tumoral suffisants peuvent être obtenus des sujets pour l'analyse génétique, avec au moins 2 tissus de ponction avec une pureté tumorale ≥ 50 % requis pour les échantillons de ponction et au moins 0,5 cm de tissu requis pour les échantillons chirurgicaux. Alternativement, les données de séquençage génétique originales requises pour l'analyse des néoantigènes tumoraux peuvent être fournies, incluant les données de séquençage de l'exome complet du tissu tumoral, les données de séquençage du transcriptome et les données de séquençage de l'exome complet du sang périphérique ;
7. Évaluation échocardiographique : fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) ≥ 50 %.
8. Le niveau de fonction organique doit répondre aux exigences suivantes : numération absolue des neutrophiles (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, numération plaquettaire (PLT) ≥ 80 × 10^9/L, hémoglobine (Hb) ≥ 90 g/L ; bilirubine totale sérique (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (s'il y a des métastases hépatiques, TBIL ≤ 3 × LSN, AST, ALT ≤ 5 × LSN sont autorisées), albumine sérique ≥ 28 g/L, créatinine sérique ≤ 1,5 × BUN, taux de filtration glomérulaire ≥ 50 mL/min, temps de prothrombine (TP) et temps de céphaline activée (TCA) et rapport international normalisé (INR) ≤ 1,5 × LSN (sans traitement anticoagulant).
9. Pour les femmes en âge de procréer : test de grossesse sérique ou urinaire négatif dans les 7 jours précédant le début de l'étude, accord pour rester abstinent ou utiliser des mesures contraceptives pendant la période de traitement.
10. Pour les hommes : accord pour rester abstinent ou utiliser des mesures contraceptives pendant la période de traitement.
11. Capable de respecter le protocole de l'étude et les procédures de suivi.
12. Participation volontaire à l'étude et signature du formulaire de consentement éclairé. Si un sujet est incapable de lire le formulaire de consentement éclairé (par exemple, sujets analphabètes), un témoin doit être présent pour observer le processus de consentement éclairé et signer le formulaire en son nom.

Critères d'exclusion :

1. Sujets ayant un cancer nécessitant un traitement antitumoral dans les 5 ans précédant l'inclusion dans l'étude (sauf cancer de la prostate de stade I, cancer du col de l'utérus in situ, cancer du sein in situ, cancer papillaire de la thyroïde et cancer de la peau non mélanome ayant été traités).
2. Sujets ayant subi une chirurgie majeure, ou ayant eu un traumatisme évident ou des plaies non traitées depuis longtemps ou des fractures dans les 2 semaines précédant la première dose d'iNeo-Vac-R01.
3. Sujets dont les données de séquençage ont révélé qu'il n'y a pas de néoantigènes disponibles pour une immunothérapie individualisée après analyse.
4. Sujets prévoyant de subir ou ayant déjà reçu une transplantation de moelle osseuse, une transplantation d'organe allogénique ou une transplantation de cellules souches hématopoïétiques allogéniques. Sujets recevant d'autres traitements antitumoraux dans les 2 semaines précédant la première dose d'iNeo-Vac-R01, incluant traitement chirurgical, chimiothérapie, radiothérapie, thérapie ciblée, thérapie endocrinienne, immunothérapie, thérapie biologique, thérapie interventionnelle ou autres traitements liés à des essais cliniques.
5. Sujets nécessitant l'utilisation d'immunosuppresseurs, ou d'une thérapie par glucocorticoïdes systémique ou locale absorbable pour obtenir des effets immunosuppresseurs et continuant à les utiliser dans les 7 jours précédant la première administration (sauf ceux avec des doses quotidiennes de glucocorticoïdes inférieures à 10 mg de prednisone ou des doses d'autres glucocorticoïdes thérapeutiques équivalentes à 10 mg de prednisone).
6. Sujets avec des métastases du système nerveux central symptomatiques ou non traitées, sauf ceux ayant subi une résection complète et/ou une radiothérapie et prouvés stables ou améliorés (confirmés stables ou améliorés pendant au moins 4 semaines avant la première dose d'iNeo-Vac-R01 par scanner ou IRM, sans preuve d'œdème cérébral et sans besoin de glucocorticoïdes ou d'anticonvulsivants).
7. Sujets ayant reçu d'autres vaccins dans les 4 semaines précédant la première dose d'iNeo-Vac-R01, et prévoyant de recevoir d'autres vaccins pendant la période de traitement de l'étude ou dans les 60 jours suivant la dernière dose d'iNeo-Vac-R01.
8. Sujets ayant une infection active ou incontrôlable nécessitant un traitement systémique, incluant infections fongiques, bactériennes, virales ou autres ; sujets avec une tuberculose active ;
9. Sujets avec un antigène de surface de l'hépatite B (HBsAg) positif et/ou un anticorps anti-core de l'hépatite B (HBcAb) positif et une détection de l'ADN du virus de l'hépatite B supérieure à la plage normale ; anticorps du virus de l'hépatite C (VHC) positif et détection de l'ARN du VHC supérieure à la plage normale ; anticorps du virus de l'immunodéficience humaine positif ; anticorps spécifique de Treponema pallidum positif.
10. Sujets avec des maladies auto-immunes ou des déficiences immunitaires traitées par des médicaments immunosuppresseurs, sauf vitiligo, diabète de type 1, hypothyroïdie auto-immune nécessitant un traitement hormonal et psoriasis ne nécessitant pas de traitement systémique ; antécédents connus d'immunodéficience primaire.
11. Sujets avec des événements cardiovasculaires : maladie valvulaire cardiaque ≥ grade 3 antérieure ou actuelle, insuffisance cardiaque dans les 8 semaines précédant la première dose d'iNeo-Vac-R01 (fonction cardiaque NYHA [New York Heart Association] ≥ grade II), infarctus du myocarde, angine instable, accident vasculaire cérébral, accident ischémique transitoire, chirurgie cardiaque (incluant pontage aorto-coronarien ou intervention coronarienne percutanée) dans les 8 semaines précédant la première dose d'iNeo-Vac-R01, anomalies électrocardiographiques sévères concomitantes (telles que flutter ventriculaire, fibrillation ventriculaire, tachycardie ventriculaire polymorphe, syndrome du sinus malade, bloc auriculo-ventriculaire du troisième degré sans traitement par pacemaker, QTc ≥ 480 ms, et autres conditions évaluées par les investigateurs comme des anomalies sévères), hypertension avec contrôle médicamenteux insuffisant (pression artérielle systolique ≥ 160 mmHg et/ou pression artérielle diastolique ≥ 100 mmHg), ou autres maladies cardiovasculaires évaluées par les investigateurs comme inadaptées à la participation à cet essai.
12. Sujets avec une maladie respiratoire : fibrose pulmonaire, maladie pulmonaire interstitielle, pneumoconiose, pneumonie radique, pneumonie liée aux médicaments, asthme sévère, hypertension pulmonaire ou altération sévère de la fonction pulmonaire, etc., antérieure ou actuelle.
13. Sujets avec une ascite modérée à sévère avec symptômes cliniques ; épanchement pleural et épanchement péricardique non contrôlés ou en quantité modérée à égale.
14. Sujets avec un abus de drogues ; facteurs cliniques, psychologiques ou sociaux affectant le consentement éclairé ou la mise en œuvre de la recherche.
15. Sujets avec des antécédents d'allergies à l'immunothérapie ou aux vaccins, ou d'autres allergies potentielles à l'immunothérapie identifiées par les investigateurs.
16. Sujets identifiés par les investigateurs comme inadaptés à l'inclusion ou pouvant ne pas être en mesure de terminer cette expérience pour d'autres raisons.
17. Groupes vulnérables, incluant les individus avec une maladie mentale, une déficience cognitive, des patients critiques, des mineurs, des femmes enceintes ou allaitantes, etc.