Evaluación de la Seguridad, Tolerabilidad y Eficacia de iNeo-Vac-R01, una Tecnología Terapéutica de ARNm Individualizada Basada en Neoantígenos Tumorales, para el Tratamiento Adyuvante en Pacientes con Tumores Malignos de las Vías Biliares Tras Resección Radical

Criterios de inclusión:

1. Varón o mujer, ≥ 18 años y ≤ 75 años;
2. Tumores malignos biliares confirmados por examen histopatológico o citológico que sean elegibles para resección radical;
3. Los sujetos deben tener uno de los neoplasmas del sistema digestivo avanzados (localmente avanzados o metastásicos) confirmados histológica o citológicamente, con enfermedad medible al inicio del estudio definida por RECIST v1.1. Los sujetos deben tener progresión tumoral después del tratamiento estándar o ser intolerantes o no estar dispuestos a recibir tratamiento estándar. Los efectos tóxicos de los tratamientos antitumorales previos han vuelto a ≤ grado 1 definido por los Criterios de Terminología Común para Eventos Adversos del Instituto Nacional del Cáncer (NCI-CTCAE) versión 5.0 o al nivel especificado por los criterios de inclusión/exclusión.
4. Supervivencia esperada ≥ 6 meses.
5. Puntuación del estado funcional del Grupo Cooperativo de Oncología del Este (ECOG) de 0 a 1;
6. Se pueden obtener muestras de tejido tumoral suficientes de los sujetos para análisis genético, requiriéndose al menos 2 tejidos de punción con una pureza tumoral ≥ 50% para muestras de punción y al menos 0,5 cm de tejido para muestras quirúrgicas. Alternativamente, se pueden proporcionar los datos de secuenciación genética originales requeridos para el análisis de neoantígenos tumorales, incluyendo datos de secuenciación de exón completo del tejido tumoral, datos de secuenciación del transcriptoma y datos de secuenciación de exón completo de sangre periférica;
7. Evaluación ecocardiográfica: fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) ≥ 50%.
8. El nivel de función orgánica debe cumplir los siguientes requisitos: recuento absoluto de neutrófilos (RAN) ≥ 1,5 × 10^9/L, recuento de plaquetas (PLT) ≥ 80 × 10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; bilirrubina total sérica (TBIL) ≤ 1,5 × LSN, aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤ 2,5 × LSN (si hay metástasis hepática, se permiten TBIL ≤ 3 × LSN, AST, ALT ≤ 5 × LSN), albúmina sérica ≥ 28 g/L, creatinina sérica ≤ 1,5 × BUN, tasa de filtración glomerular ≥ 50 mL/min, tiempo de protrombina (TP) y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPA) y índice normalizado internacional (INR) ≤ 1,5 × LSN (sin terapia anticoagulante).
9. Para mujeres en edad fértil: tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa dentro de los 7 días previos al inicio del estudio, acuerdo de permanecer abstinente o usar medidas anticonceptivas durante el período de tratamiento.
10. Para hombres: acuerdo de permanecer abstinente o usar medidas anticonceptivas durante el período de tratamiento.
11. Capaz de cumplir con el protocolo del estudio y los procedimientos de seguimiento.
12. Participar voluntariamente en el estudio y firmar el formulario de consentimiento informado. Si un sujeto no puede leer el formulario de consentimiento informado (por ejemplo, sujetos analfabetos), un testigo deberá estar presente para observar el proceso de consentimiento informado y firmar el formulario en su nombre.

Criterios de exclusión:

1. Sujetos con cáncer que requirió tratamiento antitumoral dentro de los 5 años previos a la inclusión en el estudio (excepto cáncer de próstata en estadio I, cáncer de cuello uterino in situ, cáncer de mama in situ, cáncer papilar de tiroides y cáncer de piel no melanoma que hayan sido tratados).
2. Sujetos que recibieron cirugía mayor, o tuvieron lesión traumática evidente o heridas o fracturas no tratadas a largo plazo dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de iNeo-Vac-R01.
3. Sujetos cuyos datos de secuenciación mostraron que no hay neoantígenos disponibles para inmunoterapia individualizada después del análisis.
4. Sujetos que planean someterse o han recibido previamente trasplante de médula ósea, trasplante de órgano alogénico o trasplante de células madre hematopoyéticas alogénicas. Sujetos que reciben otros tratamientos antitumorales dentro de las 2 semanas previas a la primera dosis de iNeo-Vac-R01, incluidos tratamiento quirúrgico, quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, terapia endocrina, inmunoterapia, terapia biológica, terapia intervencionista u otros tratamientos relacionados con ensayos clínicos.
5. Sujetos que necesitan usar inmunosupresores, o terapia con glucocorticoides sistémicos o locales absorbibles para lograr efectos inmunosupresores y continúan usándolos dentro de los 7 días antes de la primera administración (excluyendo aquellos con dosis diarias de glucocorticoides inferiores a 10 mg de prednisona o dosis de otros glucocorticoides terapéuticos equivalentes a 10 mg de prednisona).
6. Sujetos con metástasis del sistema nervioso central sintomáticas o no tratadas, excepto aquellos que se sometieron a resección completa y/o radioterapia y demostraron ser estables o mejorados (confirmados como estables o mejorados durante al menos 4 semanas antes de la primera dosis de iNeo-Vac-R01 por TC o RMN, sin evidencia de edema cerebral y sin necesidad de glucocorticoides o anticonvulsivantes).
7. Sujetos que recibieron otras vacunas dentro de las 4 semanas antes de la primera dosis de iNeo-Vac-R01, y se espera que reciban otras vacunas durante el período de tratamiento del estudio o dentro de los 60 días después de la última dosis de iNeo-Vac-R01.
8. Sujetos que tienen una infección activa o incontrolable que requiere tratamiento sistémico, incluidas infecciones por hongos, bacterias, virus u otros; sujetos con tuberculosis activa;
9. Sujetos con antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAg) positivo y/o anticuerpo contra el núcleo de hepatitis B (HBcAb) positivo y detección de título de ADN del virus de la hepatitis B mayor que el rango normal; anticuerpo contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivo y detección de ARN del VHC mayor que el rango normal; anticuerpo contra el virus de la inmunodeficiencia humana positivo; anticuerpo específico contra Treponema pallidum positivo.
10. Sujetos con enfermedades autoinmunes o inmunodeficiencias tratadas con fármacos inmunosupresores, excepto vitíligo, diabetes tipo 1, hipotiroidismo autoinmune que requiera tratamiento hormonal y psoriasis que no requiera tratamiento sistémico; antecedentes conocidos de inmunodeficiencia primaria.
11. Sujetos con eventos cardiovasculares: previamente o actualmente enfermedad valvular cardíaca ≥ grado 3, insuficiencia cardíaca dentro de las 8 semanas antes de la primera dosis de iNeo-Vac-R01 (función cardíaca de la Asociación de Cardiología de Nueva York [NYHA] ≥ grado II), infarto de miocardio, angina inestable, accidente cerebrovascular, ataque isquémico transitorio, cirugía cardíaca (incluyendo cirugía de derivación coronaria o intervención coronaria percutánea) dentro de las 8 semanas antes de la primera dosis de iNeo-Vac-R01, anomalías electrocardiográficas graves concomitantes (como aleteo ventricular, fibrilación ventricular, taquicardia ventricular polimorfa, síndrome del seno enfermo, bloqueo auriculoventricular de tercer grado sin tratamiento con marcapasos, QTc ≥ 480 ms, y otras condiciones evaluadas por los investigadores como anomalías graves), hipertensión con control deficiente de fármacos (presión arterial sistólica ≥ 160 mmHg y/o presión arterial diastólica ≥ 100 mmHg), u otras enfermedades cardiovasculares que hayan sido evaluadas por los investigadores como inadecuadas para participar en este ensayo.
12. Sujetos con enfermedad respiratoria: previamente o actualmente fibrosis pulmonar, enfermedad pulmonar intersticial, neumoconiosis, neumonía por radiación, neumonía relacionada con fármacos, asma grave, hipertensión pulmonar o deterioro grave de la función pulmonar, etc.
13. Sujetos con ascitis moderada a grave con síntomas clínicos; derrame pleural y derrame pericárdico no controlados o de cantidad moderada a igual.
14. Sujetos con abuso de drogas; factores clínicos, psicológicos o sociales que afecten el consentimiento informado o la implementación de la investigación.
15. Sujetos con antecedentes de alergias a inmunoterapia o vacunas, u otras alergias potenciales a inmunoterapia identificadas por los investigadores.
16. Sujetos identificados por los investigadores como no aptos para la inclusión o que pueden no poder completar este experimento por otras razones.
17. Grupos vulnerables, incluidos individuos con enfermedad mental, deterioro cognitivo, pacientes críticos, menores, mujeres embarazadas o en período de lactancia, etc.