Оценка безопасности, переносимости и эффективности iNeo-Vac-R01, индивидуализированной технологии мРНК-терапии на основе опухолевых неоантигенов, для адъювантного лечения пациентов со злокачественными опухолями желчевыводящих путей после радикальной резекции

Критерии включения:

1. Мужчины или женщины в возрасте ≥ 18 лет и ≤ 75 лет;
2. Злокачественные опухоли желчевыводящих путей, подтвержденные гистопатологическим или цитологическим исследованием, подлежащие радикальной резекции;
3. Участники должны иметь одно из гистологически или цитологически подтвержденных распространенных (локально распространенных или метастатических) новообразований пищеварительной системы с измеримым заболеванием на момент включения в исследование, определенным по критериям RECIST v1.1. Участники должны иметь прогрессирование опухоли после стандартного лечения или быть непереносящими или нежелающими получать стандартное лечение. Токсические эффекты предыдущих противоопухолевых методов лечения должны вернуться до уровня ≤ 1 степени по критериям Национального института рака Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) версии 5.0 или до уровня, указанного в критериях включения/исключения.
4. Ожидаемая продолжительность жизни ≥ 6 месяцев.
5. Оценка общего состояния по шкале Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0–1;
6. От участников могут быть получены достаточные образцы опухолевой ткани для генетического анализа: для пункционных образцов требуется не менее 2 пункционных тканей с чистотой опухоли ≥ 50%, для хирургических образцов требуется ткань размером не менее 0,5 см. Или могут быть предоставлены исходные данные геномного секвенирования, необходимые для анализа опухолевых неоантигенов, включая данные полного экзомного секвенирования опухолевой ткани, данные транскриптомного секвенирования и данные полного экзомного секвенирования периферической крови;
7. Эхокардиографическая оценка: фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) ≥ 50%.
8. Уровень функции органов должен соответствовать следующим требованиям: абсолютное количество нейтрофилов (АКН) ≥ 1,5 × 10^9/л, количество тромбоцитов (PLT) ≥ 80 × 10^9/л, гемоглобин (Hb) ≥ 90 г/л; общий билирубин сыворотки (TBIL) ≤ 1,5 × ВГН, аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) ≤ 2,5 × ВГН (при наличии метастазов в печени допускается TBIL ≤ 3 × ВГН, АСТ, АЛТ ≤ 5 × ВГН), альбумин сыворотки ≥ 28 г/л, креатинин сыворотки ≤ 1,5 × ВГН, скорость клубочковой фильтрации ≥ 50 мл/мин, протромбиновое время (ПВ) и активированное частичное тромбопластиновое время (АЧТВ) и международное нормализованное отношение (МНО) ≤ 1,5 × ВГН (без антикоагулянтной терапии).
9. Для женщин детородного возраста: отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче в течение 7 дней до начала исследования, согласие на воздержание или использование контрацептивных мер в период лечения.
10. Для мужчин: согласие на воздержание или использование контрацептивных мер в период лечения.
11. Способность соблюдать протокол исследования и процедуры наблюдения.
12. Добровольное участие в исследовании и подписание информированного согласия. Если участник не может прочитать информированное согласие (например, неграмотные участники), должен присутствовать свидетель, который наблюдает за процессом информированного согласия и подписывает информированное согласие от их имени.

Критерии исключения:

1. Участники с раком, требующим противоопухолевого лечения в течение 5 лет до включения в исследование (за исключением стадии I рака предстательной железы, рака шейки матки in situ, рака молочной железы in situ, папиллярного рака щитовидной железы и немеланомного рака кожи, которые были пролечены).
2. Участники, которые перенесли крупную операцию, имели явную травму или длительно незаживающие раны или переломы в течение 2 недель до первой дозы iNeo-Vac-R01.
3. Участники, у которых после анализа данных секвенирования не обнаружено новых антигенов, пригодных для индивидуализированной иммунотерапии.
4. Участники, которые планируют или ранее перенесли трансплантацию костного мозга, аллогенную трансплантацию органов или аллогенную трансплантацию гемопоэтических стволовых клеток. Участники, которые получали другие противоопухолевые методы лечения в течение 2 недель до первой дозы iNeo-Vac-R01, включая хирургическое лечение, химиотерапию, лучевую терапию, таргетную терапию, эндокринную терапию, иммунотерапию, биологическую терапию, интервенционную терапию или другие методы лечения, связанные с клиническими испытаниями.
5. Участники, которым необходимо использование иммунодепрессантов или системной или абсорбируемой местной терапии глюкокортикоидами для достижения иммуносупрессивного эффекта и продолжающие их применение в течение 7 дней до первого введения (за исключением тех, у кого суточные дозы глюкокортикоидов менее 10 мг преднизолона или дозы других терапевтических глюкокортикоидов, эквивалентные 10 мг преднизолона).
6. Участники с симптомными или нелеченными метастазами в центральной нервной системе, за исключением тех, кто перенес полную резекцию и/или лучевую терапию и доказал стабильность или улучшение (подтверждено стабильность или улучшение в течение не менее 4 недель до первой дозы iNeo-Vac-R01 с помощью КТ или МРТ, без признаков отека мозга и без необходимости применения глюкокортикоидов или противосудорожных средств).
7. Участники, которые получали другие вакцины в течение 4 недель до первой дозы iNeo-Vac-R01 и ожидают получения других вакцин в период лечения в исследовании или в течение 60 дней после последней дозы iNeo-Vac-R01.
8. Участники с активной или неконтролируемой инфекцией, требующей системного лечения, включая грибковые, бактериальные, вирусные или другие инфекции; участники с активным туберкулезом;
9. Участники с положительным поверхностным антигеном гепатита B (HBsAg) и/или положительным антителом к ядерному антигену гепатита B (HBcAb) и положительным определением титра ДНК вируса гепатита B выше нормального диапазона; положительным антителом к вирусу гепатита C (HCV) и определением РНК HCV выше нормального диапазона; положительным антителом к вирусу иммунодефицита человека; положительным специфическим антителом к бледной трепонеме.
10. Участники с аутоиммунными заболеваниями или иммунодефицитами, леченными иммунодепрессантами, за исключением витилиго, сахарного диабета 1 типа, аутоиммунного гипотиреоза, требующего гормонального лечения, и псориаза, не требующего системного лечения; известный анамнез первичного иммунодефицита.
11. Участники с сердечно-сосудистыми событиями: ранее или в настоящее время порок сердца ≥ 3 степени, сердечная недостаточность в течение 8 недель до первой дозы iNeo-Vac-R01 (функциональный класс сердечной недостаточности по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA] ≥ II), инфаркт миокарда, нестабильная стенокардия, инсульт, транзиторная ишемическая атака, кардиохирургические вмешательства (включая аортокоронарное шунтирование или чрескожное коронарное вмешательство) в течение 8 недель до первой дозы iNeo-Vac-R01, сопутствующие тяжелые нарушения на электрокардиограмме (такие как желудочковая тахикардия, желудочковая фибрилляция, полиморфная желудочковая тахикардия, синдром слабости синусового узла, атриовентрикулярная блокада III степени без лечения кардиостимулятором, QTc ≥ 480 мс и другие состояния, оцененные исследователями как тяжелые нарушения), гипертония с плохим контролем препаратами (систолическое артериальное давление ≥ 160 мм рт. ст. и/или диастолическое артериальное давление ≥ 100 мм рт. ст.) или другие сердечно-сосудистые заболевания, которые были оценены исследователями как неподходящие для участия в этом испытании.
12. Участники с респираторными заболеваниями: ранее или в настоящее время фиброз легких, интерстициальные заболевания легких, пневмокониоз, лучевая пневмония, лекарственная пневмония, тяжелая астма, легочная гипертензия или тяжелое нарушение функции легких и т.д.
13. Участники с умеренным или тяжелым асцитом с клиническими симптомами; неконтролируемым или умеренным или равным количеством плеврального выпота и перикардиального выпота.
14. Участники с злоупотреблением наркотиками; клинические, психологические или социальные факторы, влияющие на информированное согласие или проведение исследования.
15. Участники с историей аллергии на иммунотерапию или вакцины, или другими потенциальными аллергиями на иммунотерапию, выявленными исследователями.
16. Участники, которые, по мнению исследователей, не подходят для включения или могут не завершить этот эксперимент по другим причинам.
17. Уязвимые группы, включая лиц с психическими заболеваниями, когнитивными нарушениями, критически больных, несовершеннолетних, беременных или кормящих женщин и т.д.