Hodnocení bezpečnosti, snášenlivosti a účinnosti přípravku iNeo-Vac-R01, individualizované mRNA terapeutické technologie založené na nádorových neoantigenech, pro adjuvantní léčbu u pacientů se zhoubnými nádory žlučových cest po radikální resekci

Kritéria pro zařazení:

1. Muž nebo žena, věk ≥ 18 let a ≤ 75 let;
2. Žlučové maligní nádory potvrzené histopatologickým nebo cytologickým vyšetřením, které jsou vhodné pro radikální resekci;
3. Subjekty musí mít jeden z histologicky nebo cytologicky potvrzených pokročilých (lokálně pokročilých nebo metastatických) nádorů trávicího systému, musí mít měřitelné onemocnění při vstupu do studie definované RECIST v1.1. Subjekty musí mít progresi nádoru po standardní léčbě nebo jsou intoleratní nebo nejsou ochotné podstoupit standardní léčbu. Toxické účinky předchozí protinádorové léčby se musely vrátit na úroveň ≤ stupně 1 definovaného Národním onkologickým institutem Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) verze 5.0 nebo na úroveň specifikovanou kritérii pro zařazení/vyloučení.
4. Očekávané přežití ≥ 6 měsíců.
5. Skóre výkonnostního stavu Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ~ 1;
6. Ze subjektů lze získat dostatečné vzorky nádorové tkáně pro genetickou analýzu, s požadavkem alespoň 2 punkčních tkání s čistotou nádoru ≥ 50 % pro punkční vzorky a alespoň 0,5 cm tkáně pro chirurgické vzorky. Alternativně mohou být poskytnuta původní data sekvenování genu potřebná pro analýzu nádorových neoantigenů, včetně úplných exomových sekvenačních dat nádorové tkáně, transkriptomických sekvenačních dat a úplných exomových sekvenačních dat periferní krve;
7. Echokardiografické hodnocení: ejekční frakce levé komory (LVEF) ≥ 50 %.
8. Úroveň funkce orgánů musí splňovat následující požadavky: absolutní počet neutrofilů (ANC) ≥ 1,5 × 10^9/L, počet krevních destiček (PLT) ≥ 80 × 10^9/L, hemoglobin (Hb) ≥ 90 g/L; sérový celkový bilirubin (TBIL) ≤ 1,5 × ULN, aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤ 2,5 × ULN (pokud je přítomna jaterní metastáza, jsou povoleny TBIL ≤ 3 × ULN, AST, ALT ≤ 5 × ULN), sérový albumin ≥ 28 g/L, sérový kreatinin ≤ 1,5 × BUN, glomerulární filtrace ≥ 50 mL/min, protrombinový čas (PT) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (APTT) a mezinárodní normalizovaný poměr (INR) ≤ 1,5 × ULN (bez antikoagulační léčby).
9. Pro ženy v reprodukčním věku: negativní těhotenský test v séru nebo moči do 7 dnů před zahájením studie, souhlas s abstinencí nebo používáním antikoncepčních opatření během léčebného období.
10. Pro muže: souhlas s abstinencí nebo používáním antikoncepčních opatření během léčebného období.
11. Schopnost dodržovat protokol studie a následné postupy.
12. Dobrovolná účast ve studii a podepsání informovaného souhlasu. Pokud subjekt není schopen přečíst informovaný souhlas (např. negramotní subjekty), musí být přítomen svědek, který pozoruje proces informovaného souhlasu a podepíše informovaný souhlas jejich jménem.

Kritéria pro vyloučení:

1. Subjekty s rakovinou vyžadující protinádorovou léčbu v průběhu 5 let před zařazením do studie (s výjimkou léčeného karcinomu prostaty stadia I, karcinomu děložního hrdla in situ, karcinomu prsu in situ, papilárního karcinomu štítné žlázy a nemelanomového karcinomu kůže).
2. Subjekty, které podstoupily větší chirurgický zákrok, nebo měly zjevné traumatické poranění nebo dlouhodobě neléčené rány nebo zlomeniny do 2 týdnů před první dávkou iNeo-Vac-R01.
3. Subjekty, u kterých sekvenační data ukázala, že po analýze nejsou k dispozici žádné nové antigeny pro individualizovanou imunoterapii.
4. Subjekty, které se připravují podstoupit nebo dříve podstoupily transplantaci kostní dřeně, alogenní transplantaci orgánů nebo alogenní transplantaci hematopoetických kmenových buněk. Subjekty, které podstoupily jinou protinádorovou léčbu do 2 týdnů před první dávkou iNeo-Vac-R01, včetně chirurgické léčby, chemoterapie, radioterapie, cílené terapie, endokrinní terapie, imunoterapie, biologické terapie, intervenční terapie nebo jiné léčby související s klinickými zkouškami.
5. Subjekty, které potřebují používat imunosupresiva nebo systémovou nebo absorbovatelnou lokální glukokortikoidní terapii k dosažení imunosupresivních účinků a pokračují v jejich užívání do 7 dnů před prvním podáním (s výjimkou těch s denními dávkami glukokortikoidů nižšími než 10 mg prednizonu nebo dávkami jiných terapeutických glukokortikoidů rovnými 10 mg prednizonu).
6. Subjekty se symptomatickými nebo neléčenými metastázami centrálního nervového systému, s výjimkou těch, které podstoupily kompletní resekci a/nebo radioterapii a prokázaly stabilitu nebo zlepšení (potvrzeno jako stabilní nebo zlepšené alespoň 4 týdny před první dávkou iNeo-Vac-R01 pomocí CT nebo MRI, bez známek mozkového edému a bez potřeby glukokortikoidů nebo antikonvulziv.
7. Subjekty, které obdržely jiné vakcíny do 4 týdnů před první dávkou iNeo-Vac-R01, a očekává se, že obdrží jiné vakcíny během léčebného období studie nebo do 60 dnů po poslední dávce iNeo-Vac-R01.
8. Subjekty s aktivní infekcí nebo nekontrolovatelnou infekcí vyžadující systémovou léčbu, včetně plísňových, bakteriálních, virových nebo jiných infekcí; subjekty s aktivní tuberkulózou;
9. Subjekty s pozitivním povrchovým antigenem hepatitidy B (HBsAg) a/nebo pozitivní protilátkou proti jádru hepatitidy B (HBcAb) a detekcí titru DNA viru hepatitidy B vyššího než normální rozsah; pozitivní protilátka proti viru hepatitidy C (HCV) a detekce HCV RNA vyšší než normální rozsah; pozitivní protilátka proti lidskému imunodeficienčnímu viru; pozitivní specifická protilátka proti treponema pallidum.
10. Subjekty s autoimunitními onemocněními nebo imunodeficiencemi léčenými imunosupresivními léky, s výjimkou vitiliga, diabetu 1. typu, autoimunitní hypotyreózy vyžadující hormonální léčbu a psoriázy nevyžadující systémovou léčbu; známá anamnéza primární imunodeficience.
11. Subjekty s kardiocerebrovaskulárními příhodami: dříve nebo současně onemocnění srdečních chlopní ≥ stupně 3, srdeční selhání do 8 týdnů před první dávkou iNeo-Vac-R01 (New York Heart Association [NYHA] srdeční funkce ≥ stupně II), infarkt myokardu, nestabilní angina pectoris, cévní mozková příhoda, přechodná ischemická ataka, srdeční chirurgie (včetně koronárního bypassu nebo perkutánní koronární intervence) do 8 týdnů před první dávkou iNeo-Vac-R01, přidružené závažné abnormality elektrokardiogramu (jako je komorový flutter, komorová fibrilace, polymorfní komorová tachykardie, syndrom nemocného sinu, atrioventrikulární blok třetího stupně bez léčby kardiostimulátorem, QTc ≥ 480 ms a další stavy hodnocené vyšetřovateli jako závažné abnormality), hypertenze se špatnou kontrolou léky (systolický krevní tlak ≥ 160 mmHg a/nebo diastolický krevní tlak ≥ 100 mmHg), nebo jiná kardiocerebrovaskulární onemocnění, která byla vyšetřovateli hodnocena jako nevhodná pro účast v této zkoušce.
12. Subjekty s respiračním onemocněním: dříve nebo současně plicní fibróza, intersticiální plicní onemocnění, pneumokonióza, radiační pneumonitida, léčbou indukovaná pneumonitida, těžké astma, plicní hypertenze nebo závažné poškození plicní funkce atd.
13. Subjekty s klinicky symptomatickým středně těžkým až těžkým ascitem; nekontrolovaný nebo středně těžký až stejný objem pleurálního výpotku a perikardiálního výpotku.
14. Subjekty se zneužíváním drog; klinické nebo psychologické nebo sociální faktory ovlivňující informovaný souhlas nebo provádění výzkumu.
15. Subjekty s anamnézou alergií na imunoterapii nebo vakcíny, nebo jiné potenciální alergie na imunoterapii identifikované vyšetřovateli.
16. Subjekty, u kterých vyšetřovatelé identifikovali, že nejsou vhodné pro zařazení nebo nemusí být schopny dokončit tento experiment z jiných důvodů.
17. Zranitelné skupiny, včetně osob s duševním onemocněním, kognitivním postižením, kriticky nemocných pacientů, nezletilých, těhotných nebo kojících žen atd.