Avaliação da Segurança, Tolerabilidade e Eficácia do iNeo-Vac-R01, uma Tecnologia Terapêutica Individualizada de mRNA Baseada em Neoantigénios Tumorais, para Tratamento Adjuvante em Doentes com Tumores Malignos das Vias Biliares Após Ressecção Radical

Critérios de Inclusão:

1. Masculino ou feminino, ≥ 18 anos e ≤ 75 anos;
2. Tumores malignos biliares confirmados por exame histopatológico ou citológico elegíveis para ressecção radical;
3. Os sujeitos devem ter uma das neoplasias avançadas (localmente avançadas ou metastáticas) do sistema digestivo confirmadas histológica ou citologicamente, com doença mensurável à entrada do estudo definida pelo RECIST v1.1. Os sujeitos devem ter progressão tumoral após tratamento padrão ou serem intolerantes ou não estarem dispostos a receber tratamento padrão. Os efeitos tóxicos dos tratamentos antitumorais anteriores devem ter regredido para ≤ grau 1 definido pelo National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events (NCI-CTCAE) versão 5.0 ou para o nível especificado pelos critérios de inclusão/exclusão.
4. Sobrevivência esperada ≥ 6 meses.
5. Pontuação do estado de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 a 1;
6. Amostras de tecido tumoral suficientes podem ser obtidas dos sujeitos para análise genética, sendo necessárias pelo menos 2 amostras de punção com pureza tumoral ≥ 50% para amostras de punção e pelo menos 0,5 cm de tecido para amostras cirúrgicas. Alternativamente, podem ser fornecidos os dados de sequenciação genética original necessários para análise de neoantígenos tumorais, incluindo dados de sequenciação de exoma completo do tecido tumoral, dados de sequenciação do transcriptoma e dados de sequenciação de exoma completo do sangue periférico;
7. Avaliação ecocardiográfica: fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) ≥ 50%.
8. O nível de função orgânica deve satisfazer os seguintes requisitos: contagem absoluta de neutrófilos (CAN) ≥ 1,5 × 10^9/L, contagem de plaquetas (PLT) ≥ 80 × 10^9/L, hemoglobina (Hb) ≥ 90 g/L; bilirrubina total sérica (BT) ≤ 1,5 × LSN, aspartato aminotransferase (AST) e alanina aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (se houver metástase hepática, são permitidos BT ≤ 3 × LSN, AST, ALT ≤ 5 × LSN), albumina sérica ≥ 28 g/L, creatinina sérica ≤ 1,5 × BUN, taxa de filtração glomerular ≥ 50 mL/min, tempo de protrombina (TP) e tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA) e razão normalizada internacional (RNI) ≤ 1,5 × LSN (sem terapia anticoagulante).
9. Para mulheres em idade fértil: teste de gravidez sérico ou urinário negativo dentro de 7 dias antes do início do estudo, acordo em manter abstinência ou usar medidas contracetivas durante o período de tratamento.
10. Para homens: acordo em manter abstinência ou usar medidas contracetivas durante o período de tratamento.
11. Capacidade de cumprir o protocolo do estudo e os procedimentos de seguimento.
12. Participação voluntária no estudo e assinatura do formulário de consentimento informado. Se um sujeito não conseguir ler o formulário de consentimento informado (por exemplo, sujeitos analfabetos), uma testemunha deve estar presente para observar o processo de consentimento informado e assinar o formulário de consentimento informado em seu nome.

Critérios de Exclusão:

1. Sujeitos com cancro que necessitaram de tratamento antitumoral nos 5 anos anteriores à inscrição no estudo (exceto cancro da próstata em estágio I, cancro do colo do útero in situ, cancro da mama in situ, cancro da tiroide papilar e cancro de pele não melanoma que tenham sido tratados).
2. Sujeitos que receberam cirurgia maior, ou tiveram lesão traumática óbvia ou feridas ou fraturas não tratadas há muito tempo dentro de 2 semanas antes da primeira dose de iNeo-Vac-R01.
3. Sujeitos cujos dados de sequenciação revelaram que não há neoantígenos disponíveis para imunoterapia individualizada após análise.
4. Sujeitos que planeiam realizar ou que receberam previamente transplante de medula óssea, transplante de órgão alogénico ou transplante de células estaminais hematopoiéticas alogénicas. Sujeitos que receberam outros tratamentos antitumorais dentro de 2 semanas antes da primeira dose de iNeo-Vac-R01, incluindo tratamento cirúrgico, quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida, terapia endócrina, imunoterapia, terapia biológica, terapia intervencionista ou outros tratamentos relacionados com ensaios clínicos.
5. Sujeitos que necessitam de usar imunossupressores, ou terapia com glucocorticoides sistémicos ou locais absorvíveis para alcançar efeitos imunossupressores e continuam a usá-los dentro de 7 dias antes da primeira administração (excluindo aqueles com doses diárias de glucocorticoides inferiores a 10 mg de prednisona ou doses de outros glucocorticoides terapêuticos equivalentes a 10 mg de prednisona).
6. Sujeitos com metástases sintomáticas ou não tratadas do sistema nervoso central, exceto aqueles que foram submetidos a ressecção completa e/ou radioterapia e comprovadamente estão estáveis ou melhorados (confirmado como estável ou melhorado por pelo menos 4 semanas antes da primeira dose de iNeo-Vac-R01 por TC ou RM, sem evidência de edema cerebral e sem necessidade de glucocorticoides ou anticonvulsivantes).
7. Sujeitos que receberam outras vacinas dentro de 4 semanas antes da primeira dose de iNeo-Vac-R01, e espera-se que recebam outras vacinas durante o período de tratamento do estudo ou dentro de 60 dias após a última dose de iNeo-Vac-R01.
8. Sujeitos com infeção ativa ou infeção incontrolável que requer tratamento sistémico, incluindo infeções fúngicas, bacterianas, virais ou outras; sujeitos com tuberculose ativa;
9. Sujeitos com antigénio de superfície da hepatite B (HBsAg) positivo e/ou anticorpo do núcleo da hepatite B (HBcAb) positivo e deteção de título de DNA do vírus da hepatite B superior ao intervalo normal; anticorpo do vírus da hepatite C (VHC) positivo e deteção de RNA do VHC superior ao intervalo normal; anticorpo do vírus da imunodeficiência humana positivo; anticorpo específico da Treponema pallidum positivo.
10. Sujeitos com doenças autoimunes ou imunodeficiências tratadas com fármacos imunossupressores, exceto vitiligo, diabetes tipo 1, hipotiroidismo autoimune que requer tratamento hormonal e psoríase que não requer tratamento sistémico; história conhecida de imunodeficiência primária.
11. Sujeitos com eventos cardiovasculares e cerebrovasculares: doença valvular cardíaca previamente ou atualmente ≥ grau 3, insuficiência cardíaca dentro de 8 semanas antes da primeira dose de iNeo-Vac-R01 (função cardíaca da New York Heart Association [NYHA] ≥ grau II), enfarte do miocárdio, angina instável, acidente vascular cerebral, ataque isquémico transitório, cirurgia cardíaca (incluindo cirurgia de revascularização coronária ou intervenção coronária percutânea) dentro de 8 semanas antes da primeira dose de iNeo-Vac-R01, anomalias eletrocardiográficas graves concomitantes (como flutter ventricular, fibrilhação ventricular, taquicardia ventricular polimórfica, síndrome do seio doente, bloqueio atrioventricular de terceiro grau sem tratamento com pacemaker, QTc ≥ 480 ms, e outras condições avaliadas pelos investigadores como anomalias graves), hipertensão com controlo medicamentoso deficiente (pressão arterial sistólica ≥ 160 mmHg e/ou pressão arterial diastólica ≥ 100 mmHg), ou outras doenças cardiovasculares e cerebrovasculares que tenham sido avaliadas pelos investigadores como inadequadas para participação neste ensaio.
12. Sujeitos com doença respiratória: fibrose pulmonar, doença pulmonar intersticial, pneumoconiose, pneumonia por radiação, pneumonia relacionada a fármacos, asma grave, hipertensão pulmonar ou comprometimento grave da função pulmonar, etc., previamente ou atualmente.
13. Sujeitos com ascite moderada a grave com sintomas clínicos; derrame pleural e derrame pericárdico incontroláveis ou em quantidade moderada a igual.
14. Sujeitos com abuso de substâncias; fatores clínicos, psicológicos ou sociais que afetem o consentimento informado ou a implementação da investigação.
15. Sujeitos com histórico de alergias a imunoterapia ou vacinas, ou outras alergias potenciais à imunoterapia identificadas pelos investigadores.
16. Sujeitos identificados pelos investigadores como não adequados para inscrição ou que podem não conseguir completar este experimento por outras razões.
17. Grupos vulneráveis, incluindo indivíduos com doença mental, deficiência cognitiva, pacientes críticos, menores, mulheres grávidas ou lactantes, etc.