Une étude du géfitinib, du tramétinib, du disulfirame et du sunitinib en plus de la chimiothérapie standard chez les personnes atteintes d'ostéosarcome

Critères d'inclusion :

Cohorte 1 uniquement : Ostéosarcome métastatique nouvellement diagnostiqué

1. Pour l'entrée dans l'étude, le diagnostic suspecté d'ostéosarcome peut être basé sur le jugement clinique. La confirmation par biopsie est requise pour le traitement, mais comme ce protocole a des objectifs biologiques à partir d'échantillons tumoraux sériels, certains patients seront inclus avant la biopsie ouverte. Les patients doivent avoir un diagnostic histologique d'ostéosarcome métastatique à haut risque pour commencer le traitement systémique OstEvo. Pour les besoins de ce protocole, l'ostéosarcome métastatique nouvellement diagnostiqué à haut risque comprend :

   1. Avoir au moins 1 métastase extrapulmonaire, la confirmation radiographique de la métastase est suffisante, et/ou
   2. Métastases non résécables au diagnostic telles que déterminées par l'investigateur
2. Les patients peuvent avoir commencé une chimiothérapie conventionnelle systémique mais doivent s'inscrire à cette étude avant le jour 29 du début de la chimiothérapie. Avoir reçu un seul cycle standard MAP (AP x 1 et HDMTX jusqu'à 2 fois) de chimiothérapie avant l'inclusion est acceptable

Cohorte 2 uniquement : Ostéosarcome métastatique en rechute

1. Les patients doivent avoir atteint une réponse complète confirmée radiographiquement telle que déterminée par l'investigateur à partir du traitement initial, puis avoir rechuté avec un ostéosarcome métastatique à haut risque. Aucun critère strict de taille des nodules pulmonaires ou supplémentaires n'est requis pour l'éligibilité. Pour les besoins de ce protocole, l'ostéosarcome métastatique en rechute à haut risque comprend :

a. Première rechute dans les 24 mois suivant le début de la première chimiothérapie ou b. Première rechute impliquant plus d'un nodule pulmonaire, ou le poumon et tout site extrapulmonaire ou c. Première rechute avec rupture pleurale à la rechute telle que déterminée par l'investigateur, qui peut être déterminée par scanner et/ou d. Les patients en rechutes multiples sont éligibles à condition que la rechute actuelle soit dans le contexte d'une réponse complète confirmée radiographiquement sur les scanners précédant la rechute, les rendant potentiellement éligibles pour OstEvo 2. Les patients peuvent avoir reçu uniquement un seul cycle de chimiothérapie conventionnelle contenant de l'ifosfamide et inclus pour la rechute les rendant éligibles pour OstEvo, mais doivent s'inscrire à cette étude avant le jour 22 du premier cycle post-rechute

Cohorte 3 uniquement

1. Patients avec un ostéosarcome nouvellement diagnostiqué qui ne sont pas éligibles pour les cohortes 1 ou 2.
2. La biopsie diagnostique a un matériel insuffisant pour la recherche.
3. Doit être inscrit sur MSK IRB 12-245, protocole de recherche sur les échantillons biologiques, avec des chirurgies oncologiques prévues pour être réalisées au MSK.
4. L'évaluation du chirurgien orthopédique est qu'une biopsie de recherche n'augmentera pas le risque de récidive locale.
5. Les patients doivent être prêts à donner leur assentiment, et la partie consentante doit consentir à la biopsie de recherche unique avant le début de la chimiothérapie. Les patients de plus de 18 ans doivent consentir aux biopsies de recherche à l'entrée dans l'étude.

Cohortes 1 et 2 uniquement

1. Âge : Le patient doit avoir > 6 et < 50 ans au moment de l'inscription à l'étude.
2. Statut de la maladie : Ostéosarcome métastatique à haut risque avec les critères spécifiques à la cohorte ci-dessus
3. Niveau de performance : Karnofsky ≥ 50 % pour les patients > 16 ans et Lansky > 50 pour les patients < 16 ans dans les 28 jours précédant l'inscription.
4. Médicaments oraux : Les patients doivent être capables d'avaler des médicaments oraux sous forme de comprimés/capsules entiers si une suspension orale commercialement disponible n'est pas disponible ou si la dissolution des comprimés n'est pas indiquée dans le protocole.

5. Exigences de fonction organique :

   1. Fonction hématologique adéquate, définie comme :

   i. Numération absolue des neutrophiles > 250 cellules/mcL ii. Numération plaquettaire > 50 000/mcL b. Fonction rénale adéquate, définie comme : i. Peut utiliser la clairance de la créatinine (estimée ou par cystatine C) ou GFR par radioisotope > 70 mL/min/1,73m2 ou GFR estimée (eGFR) chez les patients pédiatriques ii. Une créatinine sérique basée sur l'âge/sexe (utiliser la formule de Schwartz pour estimer le GFR) c. Fonction hépatique adéquate, définie comme : i. Bilirubine totale < 1,5 x LSN pour l'âge ii. AST et ALT < 3 x LSN pour l'âge d. Fonction cardiaque adéquate, définie comme : i. Pas d'antécédents de syndrome du QT long congénital ii. Intervalle QT corrigé (en utilisant la correction de Fridericia [QTcF]) < 480 msec.

1. QTcF = QT / RR(0,33), où RR = 60 / fréquence cardiaque en bpm iii. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 55 % à l'échocardiogramme ou MUGA 6. Assentiment et consentement : Les patients d'au moins 7 ans et de moins de 18 ans doivent être prêts à donner leur assentiment, et la partie consentante doit consentir aux biopsies de recherche dans la cohorte 1. Les patients de 18 ans et plus doivent consentir aux biopsies de recherche à l'entrée dans l'étude. Tous les patients et/ou leurs parents ou tuteurs légaux doivent avoir la capacité de comprendre et la volonté de signer un document de consentement éclairé écrit ou d'assentiment.

7. Tissu tumoral : Les patients doivent avoir un tissu tumoral de biopsie adéquat, ou le patient est prêt à subir une biopsie de recherche avant traitement. Une biopsie de recherche après les cycles 1 et 2 de traitement réalisée avec la procédure de thoracotomie sera requise. La disponibilité de ces biopsies appariées sera informative pour comprendre les mécanismes de réponse et de résistance au traitement initial dans l'ostéosarcome et peut bénéficier aux futurs patients atteints de ce cancer rare.

8. Inscription simultanée à l'étude : Doit être inscrit sur MSK IRB 12-245, protocole de recherche sur les échantillons biologiques, avec des chirurgies oncologiques prévues pour être réalisées au MSK.

9. Grossesse ou allaitement : Les effets des agents chimiothérapeutiques dans OstEvo sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison et parce que les agents OstEvo ainsi que d'autres agents thérapeutiques utilisés dans cet essai sont connus pour être tératogènes, les participants en âge de procréer doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances ; abstinence) pendant la thérapie de l'étude et pendant 12 mois suivant la fin de la thérapie de l'étude. Si un participant devient enceinte ou suspecte une grossesse pendant sa participation à cette étude, il doit en informer immédiatement son médecin traitant.

10. Contraception : Les femmes en âge de procréer doivent adhérer à la contraception de l'inscription jusqu'à 12 mois après la fin de l'administration de la chimiothérapie systémique. Les hommes sexuellement actifs avec des femmes en âge de procréer doivent adhérer à la contraception de l'inscription jusqu'à 12 mois après la fin de l'administration de la chimiothérapie systémique 11. Adhésion au protocole : Le patient est prêt et capable de se conformer au protocole pour la durée de l'étude, y compris subir le traitement et les visites et évaluations programmées.

Critères d'exclusion :

Cohortes 1 et 2 uniquement :

1. Les patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux pour le traitement de l'ostéosarcome sont inéligibles.
2. Patient avec une infection chronique ou active non contrôlée ou une autre condition où tout composant de la thérapie OstEvo serait contre-indiqué.
3. Patients avec des antécédents de maladie cardiaque incluant, mais sans s'y limiter : hypertension non contrôlée dans les 12 mois précédant l'inscription ; dysrythmies cardiaques en cours ≥ grade 2 ou fibrillation auriculaire de tout grade ; angine instable, insuffisance cardiaque congestive symptomatique, ou antécédent d'infarctus du myocarde.
4. Les patients ne doivent pas recevoir de médicaments supplémentaires administrés spécifiquement pour traiter le cancer. Les médicaments alternatifs incluant, mais sans s'y limiter, les produits à base de cannabis ne seraient pas une raison d'exclusion.
5. Patients avec toute condition médicale ou chirurgicale qui interférerait avec l'absorption gastro-intestinale des agents oraux.
6. Les patients ne doivent pas avoir reçu d'irradiation cardiaque antérieure.

Cohorte 2 uniquement :

5. Les patients ne doivent pas avoir été précédemment inscrits dans OstEvo