Uno studio su Gefitinib, Trametinib, Disulfiram e Sunitinib in aggiunta alla chemioterapia standard in persone con osteosarcoma

Criteri di inclusione:

Solo Coorte 1: Osteosarcoma metastatico di nuova diagnosi

1. Per l'ingresso nello studio, la diagnosi sospetta di osteosarcoma può basarsi sul giudizio clinico. La conferma bioptica è richiesta per il trattamento, ma poiché questo protocollo ha obiettivi biologici da campioni tumorali seriali, alcuni pazienti saranno arruolati prima della biopsia aperta. I pazienti devono avere una nuova diagnosi istologica di osteosarcoma metastatico ad alto rischio per iniziare la terapia sistemica OstEvo. Ai fini di questo protocollo, l'osteosarcoma metastatico di nuova diagnosi ad alto rischio include:

   1. Avere almeno 1 metastasi extrapolmonare, la conferma radiografica della metastasi è adeguata, e/o
   2. Metastasi non resecabili alla diagnosi come determinato dallo sperimentatore
2. I pazienti possono aver iniziato la chemioterapia convenzionale sistemica ma devono arruolarsi in questo studio prima del giorno 29 dall'inizio della chemioterapia. Aver ricevuto un singolo ciclo standard MAP (AP x 1 e HDMTX fino a 2 volte) di chemioterapia prima dell'arruolamento è accettabile

Solo Coorte 2: Osteosarcoma metastatico recidivato

1. I pazienti devono aver ottenuto una risposta completa confermata radiograficamente come determinato dallo sperimentatore dalla terapia iniziale e poi aver avuto una recidiva con osteosarcoma metastatico ad alto rischio. Non sono richiesti criteri di dimensione rigorosi per i noduli polmonari o aggiuntivi per l'eleggibilità. Ai fini di questo protocollo, l'osteosarcoma metastatico recidivato ad alto rischio include:

a. Prima recidiva entro 24 mesi dall'inizio della prima chemioterapia o b. Prima recidiva che coinvolge più di un nodulo polmonare, o il polmone e qualsiasi sito extrapolmonare o c. Prima recidiva con rottura pleurica alla recidiva come determinato dallo sperimentatore che può essere determinata da TC e/o d. I pazienti con recidive multiple sono eleggibili purché l'attuale recidiva sia nel contesto di una risposta completa confermata radiograficamente sulle scansioni precedenti la recidiva che li rende potenzialmente eleggibili per OstEvo 2. I pazienti possono aver ricevuto solo un singolo ciclo di chemioterapia convenzionale contenente ifosfamide mai e inclusi per la recidiva che li rende eleggibili per OstEvo, ma devono arruolarsi in questo studio prima del giorno 22 del primo ciclo post-recidiva

Solo Coorte 3

1. Pazienti con osteosarcoma di nuova diagnosi che non sono eleggibili per le Coorti 1 o 2.
2. La biopsia diagnostica ha materiale insufficiente per la ricerca.
3. Deve essere arruolato in MSK IRB 12-245, protocollo di ricerca sui biospecimen, con interventi chirurgici oncologici pianificati presso MSK.
4. La valutazione del chirurgo ortopedico è che una biopsia di ricerca non aumenterà il rischio di recidiva locale.
5. I pazienti devono essere disposti ad assentire, e la parte che dà il consenso deve consentire alla singola biopsia di ricerca prima dell'inizio della chemioterapia. I pazienti sopra i 18 anni devono dare il consenso per le biopsie di ricerca all'ingresso nello studio.

Solo Coorti 1 e 2

1. Età: Il paziente deve avere > 6 e < 50 anni al momento dell'arruolamento nello studio.
2. Stato della malattia: Osteosarcoma metastatico ad alto rischio con criteri specifici della coorte sopra
3. Livello di performance: Karnofsky ≥ 50% per pazienti > 16 anni e Lansky > 50 per pazienti < 16 anni entro 28 giorni prima dell'arruolamento.
4. Farmaci orali: I pazienti devono essere in grado di deglutire farmaci orali in forma di compresse/capsule intere se una sospensione orale commercialmente disponibile non è disponibile o se la dissoluzione della compressa non è indicata nel protocollo.

5. Requisiti di funzione d'organo:

   1. Funzione ematologica adeguata, definita come:

   i. Conta assoluta dei neutrofili > 250 cellule/mcL ii. Conta piastrinica > 50.000/mcL b. Funzione renale adeguata, definita come: i. Può usare la clearance della creatinina (stimata o da cistatina C) o GFR radioisotopico > 70 mL/min/1,73m2 o GFR stimato (eGFR) in pazienti pediatrici ii. Una creatinina sierica basata su età/sesso (usare la formula di Schwartz per stimare il GFR) c. Funzione epatica adeguata, definita come: i. Bilirubina totale < 1,5 x ULN per età ii. AST e ALT < 3 x ULN per età d. Funzione cardiaca adeguata, definita come: i. Nessuna storia di sindrome congenita del QTc prolungato ii. Intervallo QT corretto (usando la correzione di Fridericia [QTcF]) < 480 msec.

1. QTcF = QT / RR(0,33), dove RR = 60 / frequenza cardiaca in bpm iii. Frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) > 55 % all'ecocardiogramma o MUGA 6. Assenso e consenso: I pazienti di almeno 7 anni e meno di 18 anni devono essere disposti ad assentire, e la parte che dà il consenso deve consentire alle biopsie di ricerca nella Coorte 1. I pazienti di 18 anni e oltre devono dare il consenso per le biopsie di ricerca all'ingresso nello studio. Tutti i pazienti e/o i loro genitori o tutori legali devono avere la capacità di comprendere e la volontà di firmare un documento di consenso informato scritto o di assenso.

7. Tessuto tumorale: I pazienti devono avere tessuto tumorale bioptico adeguato, o il paziente è disposto a sottoporsi a una biopsia di ricerca pretrattamento. Sarà richiesta una biopsia di ricerca dopo i cicli 1 e 2 di trattamento eseguita con la procedura di toracotomia. La disponibilità di queste biopsie appaiate sarà informativa per comprendere i meccanismi di risposta e resistenza alla terapia iniziale nell'osteosarcoma e può beneficiare futuri pazienti con questo raro cancro.

8. Arruolamento in studio concomitante: Deve essere arruolato in MSK IRB 12-245, protocollo di ricerca sui biospecimen, con interventi chirurgici oncologici pianificati presso MSK.

9. Gravidanza o allattamento: Gli effetti degli agenti chemioterapici in OstEvo sul feto umano in sviluppo sono sconosciuti. Per questo motivo e perché gli agenti OstEvo così come altri agenti terapeutici usati in questa sperimentazione sono noti per essere teratogeni, i partecipanti in età fertile devono acconsentire a usare un'adeguata contraccezione (metodo contraccettivo ormonale o di barriera; astinenza) durante la terapia dello studio e per 12 mesi dopo il completamento della terapia dello studio. Se un partecipante dovesse rimanere incinta o sospettare una gravidanza durante la partecipazione a questo studio, deve informare immediatamente il proprio medico curante.

10. Contraccezione: Le donne in età fertile dovrebbero aderire alla contraccezione dall'arruolamento fino a 12 mesi dopo il completamento della somministrazione di chemioterapia sistemica. Gli uomini sessualmente attivi con donne in età fertile dovrebbero aderire alla contraccezione dall'arruolamento fino a 12 mesi dopo il completamento della somministrazione di chemioterapia sistemica 11. Adesione al protocollo: Il paziente è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio incluso sottoporsi a trattamento e visite ed esami programmati.

Criteri di esclusione:

Solo Coorti 1 e 2:

1. I pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali per la terapia dell'osteosarcoma non sono eleggibili.
2. Paziente con un'infezione cronica o attiva non controllata o un'altra condizione in cui qualsiasi componente della terapia OstEvo sarebbe controindicato.
3. Pazienti con una storia di malattia cardiaca inclusa, ma non limitata a: ipertensione non controllata entro 12 mesi prima dell'arruolamento; aritmie cardiache in corso ≥ grado 2 o fibrillazione atriale di qualsiasi grado; angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, o precedente infarto miocardico.
4. I pazienti non devono ricevere ulteriori farmaci somministrati per lo specifico scopo di trattare il cancro. Farmaci alternativi inclusi, ma non limitati a prodotti a base di cannabis non sarebbero un motivo di esclusione.
5. Pazienti con qualsiasi condizione medica o chirurgica che interferirebbe con l'assorbimento gastrointestinale di agenti orali.
6. I pazienti non possono aver ricevuto precedente irradiazione cardiaca.

Solo Coorte 2:

5. I pazienti non devono essere stati precedentemente arruolati in OstEvo