Um Estudo de Gefitinib, Trametinib, Dissulfiram e Sunitinib Além da Quimioterapia Padrão em Pessoas com Osteossarcoma

Critérios de Inclusão:

Apenas Coorte 1: Osteossarcoma Metastático, Recentemente Diagnosticado

1. Para entrada no estudo, o diagnóstico suspeito de osteossarcoma pode basear-se no julgamento clínico. A confirmação por biópsia é necessária para o tratamento, mas como este protocolo tem objetivos biológicos a partir de amostras tumorais seriadas, alguns doentes serão inscritos antes da biópsia aberta. Os doentes devem ter um diagnóstico histológico novo de osteossarcoma metastático de alto risco para iniciar a terapia sistémica OstEvo. Para efeitos deste protocolo, osteossarcoma metastático de alto risco, recentemente diagnosticado, inclui:

   1. Ter pelo menos 1 metástase extrapulmonar, a confirmação radiológica da metástase é adequada, e/ou
   2. Metástases irressecáveis no diagnóstico, conforme determinado pelo investigador
2. Os doentes podem ter iniciado quimioterapia convencional sistémica, mas devem inscrever-se neste estudo antes do dia 29 do início da quimioterapia. Ter recebido um único ciclo padrão MAP (AP x 1 e HDMTX até 2 vezes) de quimioterapia antes da inscrição é aceitável.

Apenas Coorte 2: Osteossarcoma Metastático, Recidivado

1. Os doentes devem ter alcançado uma resposta completa confirmada radiograficamente, conforme determinado pelo investigador, da terapia inicial e depois recidivado com osteossarcoma metastático de alto risco. Não são necessários critérios rígidos de tamanho de nódulos pulmonares ou adicionais para elegibilidade. Para efeitos deste protocolo, osteossarcoma metastático de alto risco, recidivado, inclui:

a. Primeira recidiva dentro de 24 meses do início da primeira quimioterapia ou b. Primeira recidiva envolvendo mais do que um nódulo pulmonar, ou o pulmão e quaisquer locais extrapulmonares ou c. Primeira recidiva com rutura pleural na recidiva, conforme determinado pelo investigador, que pode ser determinada por TAC e/ou d. Doentes com múltiplas recidivas são elegíveis desde que a recidiva atual ocorra no contexto de uma resposta completa confirmada radiograficamente nas imagens anteriores à recidiva, tornando-os potencialmente elegíveis para OstEvo 2. Os doentes podem ter recebido apenas um único ciclo de quimioterapia convencional contendo ifosfamida alguma vez e incluído para a recidiva, tornando-os elegíveis para OstEvo, mas devem inscrever-se neste estudo antes do dia 22 do primeiro ciclo pós-recidiva.

Apenas Coorte 3

1. Doentes com osteossarcoma recentemente diagnosticado que não são elegíveis para as Coortes 1 ou 2.
2. A biópsia diagnóstica tem material insuficiente para investigação.
3. Devem estar inscritos no MSK IRB 12-245, protocolo de investigação de biospécimes, com cirurgias oncológicas planeadas para serem realizadas no MSK.
4. A avaliação do cirurgião ortopédico é que uma biópsia de investigação não aumentará o risco de recidiva local.
5. Os doentes devem estar dispostos a assentir, e a parte que consente deve consentir com a biópsia de investigação única antes do início da quimioterapia. Doentes com mais de 18 anos devem consentir com biópsias de investigação na entrada no estudo.

Apenas Coortes 1 e 2

1. Idade: O doente deve ter > 6 e < 50 anos de idade no momento da inscrição no estudo.
2. Estado da Doença: Osteossarcoma metastático de alto risco com critérios específicos da coorte acima
3. Nível de Performance: Karnofsky ≥ 50% para doentes > 16 anos de idade e Lansky > 50 para doentes < 16 anos de idade dentro de 28 dias antes da inscrição.
4. Medicação Oral: Os doentes devem ser capazes de engolir medicação oral na forma de comprimidos/cápsulas inteiros se uma suspensão oral comercialmente disponível não estiver disponível ou se a dissolução do comprimido não estiver indicada no protocolo.

5. Requisitos de Função Orgânica:

   1. Função Hematológica Adequada, definida como:

   i. Contagem absoluta de neutrófilos > 250 células/mcL ii. Contagem de plaquetas > 50.000/mcL b. Função Renal Adequada, definida como: i. Pode usar depuração de creatinina (estimada ou por cistatina C) ou TFG por radioisótopo > 70 mL/min/1.73m² ou TFG estimada (eGFR) em doentes pediátricos ii. Uma creatinina sérica baseada na idade/sexo (usar a fórmula de Schwartz para estimar a TFG) c. Função Hepática Adequada, definida como: i. Bilirrubina total < 1.5 x ULN para a idade ii. AST e ALT < 3 x ULN para a idade d. Função Cardíaca Adequada, definida como: i. Sem história de síndrome de QTc prolongado congénito ii. Intervalo QT corrigido (usando a correção de Fridericia [QTcF]) < 480 msec.

1. QTcF = QT / RR(0.33), onde RR = 60 / frequência cardíaca em bpm iii. Fração de ejeção ventricular esquerda (FEVE) > 55 % no ecocardiograma ou MUGA 6. Assentimento e Consentimento: Doentes com pelo menos 7 anos e menos de 18 anos devem estar dispostos a assentir, e a parte que consente deve consentir com biópsias de investigação na Coorte 1. Doentes com 18 anos ou mais devem consentir com biópsias de investigação na entrada no estudo. Todos os doentes e/ou seus pais ou tutores legais devem ter a capacidade de compreender e a vontade de assinar um documento de consentimento ou assentimento informado por escrito.

7. Tecido Tumoral: Os doentes devem ter tecido tumoral de biópsia adequado, ou o doente deve estar disposto a submeter-se a uma biópsia de investigação pré-tratamento. Será necessária uma biópsia de investigação após os ciclos 1 e 2 do tratamento realizada com o procedimento de toracotomia. A disponibilidade destas biópsias emparelhadas será informativa para compreender os mecanismos de resposta e resistência à terapia inicial no osteossarcoma e pode beneficiar futuros doentes com este cancro raro.

8. Inscrição em Estudo Concorrente: Devem estar inscritos no MSK IRB 12-245, protocolo de investigação de biospécimes, com cirurgias oncológicas planeadas para serem realizadas no MSK.

9. Gravidez ou Amamentação: Os efeitos dos agentes quimioterapêuticos no OstEvo no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão e porque os agentes OstEvo, bem como outros agentes terapêuticos utilizados neste ensaio, são conhecidos por serem teratogénicos, os participantes com potencial de engravidar devem concordar em usar contraceção adequada (método hormonal ou de barreira de controlo de natalidade; abstinência) durante a terapia do estudo e durante 12 meses após a conclusão da terapia do estudo. Se uma participante engravidar ou suspeitar de gravidez enquanto participa neste estudo, deve informar o seu médico tratante imediatamente.

10. Contraceção: Mulheres com potencial de engravidar devem aderir à contraceção desde a inscrição até 12 meses após a conclusão da administração de quimioterapia sistémica. Homens sexualmente ativos com mulheres com potencial de engravidar devem aderir à contraceção desde a inscrição até 12 meses após a conclusão da administração de quimioterapia sistémica 11. Adesão ao Protocolo: O doente está disposto e é capaz de cumprir o protocolo durante a duração do estudo, incluindo submeter-se ao tratamento e às visitas e avaliações agendadas.

Critérios de Exclusão:

Apenas Coortes 1 e 2:

1. Doentes que estão a receber quaisquer outros agentes investigacionais para terapia de osteossarcoma são inelegíveis.
2. Doente com uma infeção crónica ou ativa não controlada ou outra condição em que qualquer componente da terapia OstEvo seria contraindicado.
3. Doentes com história de doença cardíaca incluindo, mas não limitada a: hipertensão não controlada dentro de 12 meses antes da inscrição; arritmias cardíacas em curso ≥ grau 2 ou fibrilação auricular de qualquer grau; angina instável, insuficiência cardíaca congestiva sintomática, ou prévio enfarte do miocárdio.
4. Os doentes não devem estar a receber quaisquer medicamentos adicionais dados especificamente para tratar o cancro. Medicamentos alternativos incluindo, mas não limitados a produtos à base de cannabis, não seriam motivo de exclusão.
5. Doentes com quaisquer condições médicas ou cirúrgicas que interfeririam com a absorção gastrointestinal de agentes orais.
6. Os doentes não podem ter recebido irradiação cardíaca prévia.

Apenas Coorte 2:

5. Os doentes não devem ter sido previamente inscritos no OstEvo